细胞生物治疗法篇1

【关键词】光动力疗法免疫疗法肿瘤

光动力疗法（photodynamictherapy，PDT）是近年来颇受各国学者重视的一种癌症新疗法。这种疗法是利用某些染料类光敏物质在癌组织中积聚的浓度高于周围的正常组织，在激光等照射下可产生对细胞有破坏作用的单线态氧（singletoxygen）及自由基的特性，从而干扰肿瘤细胞的生长并导致死亡。目前PDT已在临床上得到了较广泛的应用，一些光敏剂已被某些国家批准作为PDT药物，成千上万的癌症患者接受了PDT，并取得了很好的疗效。目前PDT主要应用于实体肿瘤的治疗，对某些晚期肿瘤、复发肿瘤和一些不适合手术的肿瘤，PDT也是一种有效和简便的姑息治疗手段。为了有效控制和根治恶性肿瘤，光动力学疗法与其他传统治疗手段联合的技术已逐渐被接受。近年有研究显示，PDT能激发宿主体内的免疫反应，而PDT和免疫治疗联合应用，能够提高和改善PDT诱发的抗肿瘤免疫反应，在肿瘤的治疗中起到重要的作用。目前这些方面的研究仍处于临床前期的动物实验阶段，现对光动力疗法联合免疫治疗的研究进展作一综述。

1光动力学疗法的抗肿瘤作用

1.1直接杀伤肿瘤细胞光动力疗法与传统的手术、化疗和放疗等肿瘤治疗手段相比，具有双重性选择的独特优点。首先，肿瘤组织能够选择性的储留光敏剂;其次，只有在光辐照的情况下，储留在组织中的光敏剂才能和组织中的氧分子发生生化反应产生对细胞具有毒性的活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS），其中单态氧被一致认为是Ⅱ型PDT中最主要毒性物质，它们对细胞的破坏作用，将直接导致病变细胞发生坏死或凋亡。

1.2损伤血管效应肿瘤细胞的活力依靠血管供应的大量营养，PDT能损伤与肿瘤相关的脉管系统，导致肿瘤缺血性死亡，因此催生了抗血管光动力疗法（antiangiogenicPDT）——一种很有前景的治疗肿瘤的手段。如果在血管内光敏剂的浓度峰值期内照光，能够导致微血管损伤，病灶内供血不足，从而使细胞发生坏死或凋亡。

1.3抗肿瘤免疫效应1996年，Korbelik等[1]用正常的BALB/c小鼠和免疫缺陷的小鼠比较了PDT对肿瘤的长时效应，发现肿瘤的复发更多的发生在免疫缺陷的小鼠中。在从有免疫活性的BALB/c小鼠中移植了骨髓后，肿瘤复发率明显降低。说明PDT通过直接作用机制杀灭大多数肿瘤细胞后，仍需要免疫反应去清除剩余的癌细胞。Gollnick等[2]发现PDT后的肿瘤细胞本身就有很强的免疫原性，可激发特异性免疫反应。将PDT治疗后的肿瘤细胞制成匀浆液，接种于裸鼠体内，在没有任何免疫佐剂的情况下，可抑制同一种肿瘤细胞株的生长，但不能抑制其他肿瘤细胞株的生长。

2PDT的抗肿瘤免疫机制

目前的研究和应用的结果显示，PDT没有放疗和化疗那样明显的抑制机体免疫功能的副作用。相反，PDT可能诱导有益于治疗的抗肿瘤免疫反应，其抗肿瘤免疫的机制也包括细胞免疫和体液免疫。

2.1细胞免疫

2.1.1中性粒细胞中性粒细胞是PDT后最早到达肿瘤治疗部位的免疫细胞，其数量在骨髓、外周血以及肿瘤的治疗部位迅速增高，在PDT的抗肿瘤效应中发挥重要的作用。Sun等[3]发现PDT后中性粒细胞的活性在肿瘤的治疗部位增强，且肿瘤组织周围的中性粒细胞表达有MHCⅡ分子，说明中性粒细胞可能作为抗原提呈细胞参与PDT的抗肿瘤效应。

2.1.2自然杀伤细胞HendrakHennion等[4]应用GM1抗体去除小鼠体内的NK细胞后，PDT抑制肿瘤生长的作用减弱，这提示NK细胞参与PDT的抗肿瘤效应。但用PDT治疗后的荷瘤小鼠脾内的NK细胞体外作用于肿瘤细胞发现，NK细胞不能杀伤肿瘤细胞，则说明NK细胞可能是由PDT的杀肿瘤细胞作用间接激活的。此外他还证实了NK细胞也参与PDT抑制肿瘤复发的作用，NK细胞可能通过分泌抗肿瘤细胞因子(如IFNγ、IL1、IL2和TNFα)和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(antibodydependentcellmediatedcytotoxicity，ADCC)抑制肿瘤的复发。

2.1.3抗原提呈细胞体内重要的抗原提呈细胞有巨噬细胞、树突状细胞(DC)、B细胞等。这类细胞可摄取、加工、处理抗原，并将抗原信息提呈给淋巴细胞，从而启动特异性免疫应答。Reiter等[5]发现PDT并不能直接激活巨噬细胞，而是其杀伤肿瘤细胞的作用间接激活了巨噬细胞的活性。实验发现，用二氧化硅微粒阻滞巨噬细胞的抗原提呈功能，可明显降低PDT的治愈率，这表明巨噬细胞的抗原提呈功能在PDT中发挥重要作用。Jalili等[6]发现DC可有效地吞噬被光毒性反应杀伤的肿瘤细胞，并将肿瘤抗原提呈给初始T细胞后使之激活，同时产生大量白细胞介素12(interleukin12，IL12)，促进初始T细胞产生Th1型免疫应答。

2.2体液免疫

2.2.1补体PDT后，肿瘤组织内的血管内皮表面可见膜攻击复合物(membraneattackcomplex，MAC)的广泛沉积，导致治疗部位的血供受阻，说明PDT可诱导补体系统的级联反应的激活。应用补体激活剂(如酵母多糖和链激酶等)，可增强PDT的抗肿瘤效应。但是补体激活剂在免疫缺陷小鼠体内不能增强PDT的疗效，说明补体的作用与各种免疫效应细胞的共同参与有关，PDT激活补体后产生了一系列活性片段，吸引带有补体受体的中性粒细胞、巨噬细胞和其他免疫效应细胞的聚集。近来有研究发现PDT后，肿瘤组织内补体C3水平持续增高，于24h达到高峰，而阻滞C3a受体和C5a受体的功能，会明显降低PDT的治愈率[7]。

2.2.2细胞因子光动力疗法可诱导IL1β、IL2、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，TNF)α、粒细胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor，GCSF)产生。Sun等[3]在PDT治疗前分别应用IL1β、TNFα和GCSF的中和抗体作用于肿瘤组织，发现PDT的疗效降低，提示这些细胞因子在PDT的抗肿瘤效应中起到很重要的调节作用。还有研究发现，PDT治疗后的一定时间内，血管表皮生长因子的水平降低，其降低的程度越大，肿瘤体积缩小程度越明显，小鼠生存时间越长[8]。Gollnick等[9]长期致力于PDT抗肿瘤机制的研究，他们通过对PDT诱导的细胞因子、趋化因子和黏附因子的表达和中性粒细胞局部浸润现象的深入研究，发现不同的光敏剂所激活的细胞因子和炎性反应会有所不同。他们认为通过合理调控有益的炎性反应可能是优化光动力学疗法的抗肿瘤免疫作用的一个有效手段。

3光动力免疫疗法的研究进展

为了激发和增强机体的免疫功能，更好地控制恶性肿瘤，肿瘤的免疫治疗也日渐成为一个活跃的领域。免疫治疗包括主动免疫治疗和被动免疫治疗。主动免疫治疗是指给患者输入具有免疫原性的肿瘤疫苗，刺激机体的免疫系统产生特异性的抗肿瘤免疫。被动免疫治疗则是指给患者输入外源性的具有免疫效应的物质，由这些物质在患者体内发挥治疗肿瘤的作用。PDT和主动或被动免疫治疗相结合来治疗疾病，即光动力免疫疗法（photodynamicimmunotherapy，PDIT），其有关研究已逐渐引起人们的关注。

3.1PDT瘤苗Canti等[10]认为，在引起细胞凋亡的剂量条件下，PDT作用可使得肿瘤细胞产生抗原性物质，并由抗原提呈细胞提呈给肿瘤特异性的T细胞。有动物实验显示，体外PDT处理的肿瘤细胞裂解物具有免疫原性，可看作是一种有效的肿瘤疫苗，这种通过PDT作用产生的疫苗，较紫外线或放射线作用产生的疫苗具有更强的抗原性，能够诱发特异的IFN分泌型细胞毒性T细胞并激活DC，能明显地提高接种疫苗的动物的生存率[2]。国内的黄慧芳等[11]通过研究两亲性酞菁锌光敏剂ZnPcS2P2介导的光动力疗法(ZnPcPDT)联合GMCSF、B7.1基因修饰的EL4细胞对小鼠淋巴瘤的抑制作用，发现mGMCSF、mB7.1基因修饰的瘤苗可明显增强ZnPcPDT的抗肿瘤效应。

3.2具有主动靶向功能的光敏剂由于肿瘤组织对光敏剂只是相对的选择性吸收，并不具备特异性，所以正常组织中不可避免的储留有少量的光敏剂，可能产生光毒副作用。当难以把光源局限在靶位组织，如腹腔和胸腔肿瘤时，为了减少对周围正常组织的毒副作用，开发靶向型的光敏剂就显得尤为重要。为了增强光敏剂的靶向作用，许多研究组纷纷开展了光敏剂的药物传输系统研究，变早期的被动靶向为现有的主动靶向输送方式，目前采用的主要方法有:免疫靶向光敏剂[12]、表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）靶向光敏剂[13]、低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein，LDL）靶向光敏剂[14]、多肽靶向光敏剂[15]以及mRNA靶向光敏剂[16]等。它们分别以高度特异性的肿瘤单克隆抗体（mAb）、EFGRmAb、LDL、胰岛素和转铁蛋白等多肽以及肿瘤基因的反义基因片段（如反义寡核苷酸）为载体，使光敏剂可以被特异性的靶向癌细胞，从而提高肿瘤细胞对光敏剂的特异性吸收，提高光动力学疗法的效率。

3.3过继免疫疗法（adoptiveimmunotherapy，AIT）动物实验显示，光动力学疗法治愈的荷瘤动物的血清具有过继免疫性转移性。将治愈后动物的血清或脾细胞输入给同种动物，还可以诱发这些动物的免疫抗拒，抑制同种移植肿瘤的生长。

3.4免疫佐剂联合治疗（1）分支杆菌细胞壁提取物(mycobacteriumcellwallextract，MCWE)是一种非特异性免疫激活剂，Korbelik等[17]将PDT与MCWE联合应用于肿瘤的治疗，可明显增加免疫效应细胞的活性。（2）卡介苗可放大PDT治疗后T淋巴细胞介导的抗肿瘤效应，联合应用PDT和卡介苗可明显提高肿瘤的治愈率，抑制肿瘤的复发，且对正常组织的损伤程度减低。（3）二甲基磺醌醋酸(DMXAA)是一种抑制血管生成的细胞因子，可诱导TNFα产生。Bellnier等[18]联合应用低剂量的DMXAA和低剂量的PDT后发现，肿瘤的复发率和正常组织的损伤程度均明显降低。（4）补体激活剂将PDT与补体激活剂联合应用，如肿瘤局部应用酵母多糖或全身应用链激酶，可增强PDT的疗效，降低肿瘤的复发率[7]。（5）光敏剂吲哚菁绿（indocyaninegreen，ICG）和新型免疫佐剂——糖化壳聚糖(glycatedchitosan，GC)的激光免疫疗法(laserimmunotherapy，LIT)，成功地治愈了大鼠乳癌转移肿瘤[19]。新近的实验研究显示，糖化壳聚糖与血卟啉衍生物（Photofrin）或酞菁类化合物（metatetrahydroxyphenylchlorin，mTHPC）光动力学疗法的联合使用，与单纯的光动力学疗法相比，前者可以明显地提高肿瘤治疗的效果。而且，糖化壳聚糖的免疫刺激作用较其他几种常用的免疫佐剂如弗氏完全佐剂、弗氏不完全佐剂、短小棒状杆菌菌苗等的效果都要明显，PDT与糖化壳聚糖的联合使用有望很快进入临床试验。

3.5DC联合治疗近年来，以DC为基础的肿瘤疫苗研究已成为肿瘤免疫治疗的热点之一。DC是目前所认识的体内功能最强大的专职抗原提呈细胞。在提呈“危险”信号如坏死组织或者微生物时，DC逐渐分化成熟，由周围组织进入次级淋巴器官，并激发T细胞反应。因此DC可以作为疫苗注射入体内，诱导特异性抗肿瘤和抗病毒免疫反应。目前有人研究体内直接用肿瘤抗原负载DC的方法，并初步证实脂质体介导的多肽抗原体内负载DC，可诱导特异性抗肿瘤和抗病毒免疫反应。另外Jalili等[6]研究发现，在PDT治疗的肿瘤组织内接种非成熟的DC（intratumoralinjectionofnaivedendtiticcells，ITDC），可以加强PDT的抗肿瘤效应。Saji等[20]研究也指出，PDT和ITDC联合治疗杀伤肿瘤细胞的作用比单独进行局部PDT或者ITDC效果更明显，荷瘤鼠的生存期明显延长，更重要的是联合治疗应用于局部可使远处的肿瘤消失，如多发性的肺转移灶等。同时，将脾细胞输入同种动物能诱发这些动物发生免疫抗拒，这是由于脾内含有肿瘤特异性的细胞毒性IFNγ分泌型的T细胞。

4结语

由于目前认为免疫治疗还只能清除少量的和播散的肿瘤细胞，对于晚期的实体肿瘤的疗效还有一定的局限性，只能作为一个辅助疗法。而PDT与免疫疗法的联合应用，可以进一步提高和改善PDT诱发的抗肿瘤免疫反应。在系统性和长效的抗肿瘤免疫的参与下PDT能达到抗局部原发肿瘤、甚至抗转移肿瘤和防止肿瘤复发等多种治疗效果。目前这些方面的研究仍限于临床前期的动物实验，临床研究尚有待加强。但随着研究的进一步深入，PDT在肿瘤治疗和预防复发方面将有更大的应用前景。

参考文献

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细胞生物治疗法篇2

【关键词】肿瘤;细胞免疫疗法;分子生物学

机体免疫系统能够识别和清除肿瘤细胞已被许多实验明确证实。细胞免疫疗法通过提取人体最有力攻破癌细胞的免疫细胞，对其进行诱导、扩增、激活，使其具有识别和杀死肿瘤细胞的能力后再回输到病人体内，通过增强机体对肿瘤细胞的免疫应答能力的方式来抑制或消除肿瘤的生物细胞免疫疗法。近年来的研究显示，以免疫治疗为主体的肿瘤生物治疗已被公认为继手术、放疗和化疗后的肿瘤治疗的第四模式，其疗效已在多种肿瘤的治疗中得到验证。本文就细胞免疫疗法在临床多种癌症治疗中的应用进行综述。

1过继性细胞免疫治疗白血病

细胞免疫治疗成为白血病治疗中一个迅速发展的领域。Armstrong等曾将白血病的细胞免疫治疗大致分为两类：一是输注可在体内刺激抗白血病活性的细胞，即疫苗治疗；二是输注有内在抗白血病活性的免疫效应细胞，即过继性细胞免疫治疗。有学者用肿瘤特异抗原（TSA）/肿瘤相关抗原（TAA）的某些肽段致敏肿瘤患者缓解期自身T淋巴细胞，诱导产生特异性CTL，在体外可有效杀伤患者自身肿瘤细胞，而对正常造血细胞无毒作用。Sprent等报道了DC来源的exosomes能在体外直接诱导CD8+T细胞扩增，因此认为其在体外扩增抗原特异性CTL方面具有重要的理论和临床应用价值。乔建辉等在国内首次报道DSI能促进异基因造血干细胞移植后供者嵌合体的增加，有利于供者细胞植入，而且具有并发症少，较好的GVL效应等优势。最近一项针对半相合移植后复发患者的DSI临床报道显示，20例复发患者中有8例达到完全缓解，平均生存1118d，治疗效果比较满意。

2肺癌的细胞免疫疗法

免疫治疗是肺癌综合治疗的主要手段之一，细胞免疫治疗通过给机体输注抗肿瘤免疫效应细胞的方法来达到治疗肿瘤的目的。许多动物实验和临床资料表明，IL一2／LAK细胞疗法具有抑制瘤、杀伤瘤作用。近来，Ebina将BAK疗法应用于非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。该研究提示具有免疫活性的NSCLC患者更适合BAK疗法。BAK细胞治疗可纠正免疫功能低下，有利于延长NSCLC患者的生存期，提高生存质量。TIL细胞治疗结肠直肠癌、恶性黑色素瘤与肾细胞癌已显示一定的临床疗效。近年来，CD3AK细胞抗肿瘤作用的基础和临床应用研究取得了长足进展。杨新静等将CIK细胞用于肺癌的治疗研究，研究发现经过体外制备的CIK细胞不仅增殖速度快，而且对肺癌细胞体内外均具有高效的杀伤活性。

3卵巢癌的免疫治疗

卵巢癌是女性生殖器常见恶性肿瘤之一，近年来，有关卵巢癌免疫治疗方面的研究较多。Bjorge等指出，因为卵巢癌在远处转移前的相当长一段时间内都存在于腹膜腔内，并且卵巢癌术后遗留微小病变细胞处于休眠状态或至少处于低代谢率，所以卵巢癌非常适用于局部单克隆抗体的免疫治疗。过继细胞免疫治疗，其优点是绕过了机体免疫系统对肿瘤抗原的免疫耐受效应。Lambeck等研究了在卵巢癌患者体内的p53特异性T细胞反应，表明卵巢癌患者体内存在一种弱的混合型辅T细胞，即p53特异性T细胞可以诱导p53特异Thl／CTL免疫，其研究结果支持了使用p53长肽作为瘤苗免疫策略的理论。卵巢癌的免疫治疗仍处于实验室研究阶段和部分临床前期研究阶段，需对肿瘤特异抗原、机体抗肿瘤免疫、肿瘤化疗与免疫治疗的时序等基础和临床问题进行更深入的研究。

4EBV病毒特异性CTL治疗鼻咽癌

鼻咽癌细胞表达HLAI类分子，抗原递呈机制正常。鼻咽癌病人外周血中存在EBV特异性CTL，具备细胞免疫治疗的基础。Chua等报告EBV特异性多克隆CTL(5×107―3x108)治疗4例晚期鼻咽癌病人，除外周血EBV拷贝数降低外，没有观察到肿瘤缩小。Straathof等报告6例复发性／难治性鼻咽癌病人接受EBV特异性多克隆CTL(2×107／m2-2×10S／m2)后，CR2例，PR2例，SDl例，PD1例。5例病人的外周血EBV拷贝数在6周内明显降低，另1例在治疗前没有检测到EBV。EBV特异性多克隆CTL输注没有明显毒副作用。生物治疗技术的进步使鼻咽癌患者获得更多治疗机会，但是，鼻咽癌是地区性疾病。受到国际社会的关注程度有限，需要更多的循证医学证据来证实生物治疗对鼻咽癌的有效性。

随着肿瘤分子生物学和肿瘤免疫学的发展，已能在体外培养出许多种类不同的特异性和非特异性的抗肿瘤效应细胞，尤其是肿瘤抗原的鉴定和合成、四聚体检测及分拣以及DC细胞的培养，使得能在体外成功地培养出大量的肿瘤特异性CTL细胞，真正开始了主动免疫和过继性免疫相结合的肿瘤特异性免疫治疗。细胞免疫治疗将与传统的肿瘤治疗(手术，化、放疗)和新的治疗方法如基因治疗、抗血管生成治疗等相联合，使其在肿瘤治疗中发挥重要的作用。

参考文献

细胞生物治疗法篇3

此前据记者了解,这位在抗癌前沿摸爬滚打了几十年的抗癌专家,早年师从我国著名肝癌外科专家汤钊猷院士,后又在美国哈佛大学从事肿瘤治疗的科研与临床工作,他在肿瘤多学科治疗方面具有独到的见解。牛旗主任率领他的“抗癌团队”在传统的抗癌方法基础上,开展了“肿瘤氩氦超冷刀治疗”、“肿瘤干细胞靶向治疗”、“肿瘤免疫细胞治疗”、“肿瘤基因治疗”等新疗法,以及一系列独具特色的化疗方法,他在这些领域进行了大量卓有成效的探索,取得了骄人的成绩;他尤其擅长肝癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌等多种恶性肿瘤的诊治。目前,由牛旗主任和他的团队成功治疗的患者分布于中国、美国、加拿大、德国、英国、澳大利亚、荷兰、土尔其、新加坡、马来西亚等十几个国家。这个“抗癌团队”就像是高高竖立在抗癌前沿的一面“旗帜”,凭借他们的智慧与汗水,用最新、最先进的治疗方法与癌症“恶魔”做着最坚强的斗争,使众多癌症患者获得了新生。

肿瘤的氩氦超冷刀治疗

据记者了解,牛旗主任是国际超冷刀治疗委员会委员,他是国内开展美国氩氦超冷刀技术较早和较成熟的专家之一。氩氦超冷刀技术适用于肺癌、肝癌等实体肿瘤的微创治疗,尤其是对于术后复发或转移的恶性肿瘤而言,这是一项新型治疗措施。

牛旗主任说:“氩氦刀微创靶向治疗系统是现今在国内外抗肿瘤治疗中广泛应用并取得了确切疗效的高新技术之一。”

据牛旗主任介绍,氩氦超冷刀技术的机理有三种。第一,靶区冷冻消融效应。氩气快速致冷和氦气快速升温使冰晶迅速在细胞内外形成并崩解,细胞线粒体消失,血管基底膜断裂,细胞核碎裂或溶解,直接导致细胞死亡。美国氩氦刀治疗可迅速引起细胞结构损害,肿瘤细胞膜离子通道障碍,细胞内外电解质和渗透压失衡和蛋白质变性,从而杀死癌细胞。第二,血管冷冻栓塞效应。靶区快速冷热交替、冻融循环,可引起微小血管内皮细胞脱水、蛋白质变性、脂质层融解、微小血管内膜损伤、冰晶及微血栓在微静脉及微动脉内形成,导致治疗靶区血小板聚集、血管阻塞、细胞挛缩变形。微小血管的冷凝栓塞效应对于靶区的亚临床病灶也有明显治疗作用。第三,抗肿瘤免疫激活效应。美国氩氦刀治疗中肿瘤细胞爆裂和坏死,促使肿瘤免疫控制因子停止分泌,逆转免疫抑制状态,引起血清肿瘤标志物如CEA、AFP、PSA的水平下降。治疗过程可调控肿瘤抗原,促进淋巴细胞增殖,IL-2、IL-6、肿瘤坏死因子和抗肿瘤免疫抗体分泌增加,提高抗肿瘤免疫能力。

与其他抗肿瘤治疗方法相比,牛旗主任总结认为,氩氦刀治疗的优点很多,如对患者损伤小,不出血或少出血;成功率较高和并发症较少;对正常细胞无毒性,患者恢复快;手术损害轻微,可重复及反复做;可单独施行,也可以和放、化疗手术结合。其效果显著,在局麻状态下进行,迅速止痛,适应证广,肿瘤无耐受。

牛旗主任率领的国际肿瘤治疗中心,自开展氩氦超冷刀技术治疗肿瘤以来,为国内外许多肿瘤患者提供了良好的治疗,得到了满意的评价。

针对肿瘤干细胞的靶向治疗

记者早有耳闻,牛旗主任和他的“抗癌团队”开展了最新的肿瘤干细胞研究和临床应用,并取得了很大进展。

对于这个最新的抗肿瘤领域,牛旗主任说:“肿瘤干细胞最早发现于白血病,随之在多种类型的实体瘤如乳腺癌、胰腺癌等中也有发现。存在于肿瘤组织中、具有干细胞样能力的肿瘤细胞亚群,能够产生于处于不同分化阶段的整个肿瘤组织中的所有肿瘤细胞。从多种恶性肿瘤中成功分离出的肿瘤干细胞,具有自我更新和分化能力,从而形成整个瘤体,至今仍被认为是肿瘤产生的根源。”

“对实体肿瘤传统化疗和放疗能显著缩小肿瘤体积,但对肿瘤干细胞却几无作用,这被认为是肿瘤复发的根源。”牛旗主任说,“在抗拒放、化疗的机制方面,肿瘤干细胞与正常干细胞具有许多相似的特性,包括相对静息性,表达细胞膜上ABC转运体来排出对细胞有害的药物和毒素而形成耐受,较强的DNA修复活性以及抗凋亡特性。”

牛旗主任说:“我们的研究和治疗策略是,首先明确肿瘤干细胞特有的表面标记和信号通路可以作为杀伤肿瘤干细胞而控制肿瘤发展的靶点;其次知道肿瘤干细胞与正常干细胞有相似之处,应当注意在靶向治疗肿瘤干细胞时避免伤害正常干细胞;最后需要应用多药联合的方法,以及将传统肿瘤放、化疗和肿瘤干细胞靶向治疗药物结合起来,通过结合治疗策略来实现最大程度地控制肿瘤。”

“我们的临床治疗目标是,着眼于控制肿瘤干细胞增殖和诱导其凋亡,通过应用PI3K-Akt-mTOR信号通路阻断剂以及抗肿瘤干细胞微环境,来控制肿瘤干细胞的生长和诱导其凋亡,从而实现逆转肿瘤化疗耐药和抑制肿瘤生长。”

肿瘤的免疫细胞治疗

据牛旗主任介绍,在淋巴器官内,主要的抗原递呈细胞有三种,即树突状细胞(DC细胞)、巨噬细胞和B细胞。其中,树突状细胞是目前发现的抗原递呈功能最强的专职抗原递呈细胞,在抗肿瘤免疫中发挥着重要作用。树突状细胞通过对肿瘤抗原的摄取,发育成熟后通过其膜上高表达的MHCⅠ、Ⅱ类分子,提呈抗原给T淋巴细胞受体。同时,在共刺激分子B721、B722和CD40L等共同作用下,使T淋巴细胞被激活。树突状细胞还可以激活B细胞、NK细胞和NKT细胞等免疫细胞,参与对靶细胞的杀伤作用。

牛旗教授说:“DC细胞是机体免疫反应的始动者,起着关键性作用,决定着其最终结果是激活免疫反应,还是使免疫系统产生对特定抗原耐受。目前,以DC细胞为基础的肿瘤治疗的研究是热门课题,并已获得了极大的成功。对恶性黑色素瘤、前列腺癌、淋巴瘤、小细胞肺癌等实体肿瘤的治疗已经取得了近似于化疗的疗效。对部分化疗和放疗耐受的患者,接受以DC为基础的免疫治疗,可取得积极疗效。”

“目前,国际上应用CIK细胞免疫治疗肿瘤技术已较为成熟。在临床应用中,国际上应用CIK细胞治疗肿瘤的临床试验均显示,CIK细胞能有效抑制和杀灭肿瘤细胞,且没有副作用;特别是对于手术后的肿瘤患者,具有清除残留的微小的转移病灶,防止癌细胞扩散和复发,提高患者自身免疫力等重要作用;对肾癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌、卵巢癌等癌细胞的杀伤活性高达60%~90%。”牛旗主任继续介绍道,“另外,这种疗法没有明显的毒副反应和风险。临床治疗还显示,CIK细胞在治疗胸、腹水患者时,在控制和排除胸、腹水,杀灭胸、腹水中的癌细胞方面,具有良好的效果。对于无法手术或对化疗耐受的中晚期肿瘤患者,也可以起到改善生活质量、延长生命的积极作用。”

据记者了解,鉴于免疫细胞治疗的优点很多,牛旗主任带领他的“抗癌团队”一直都在追踪着这一新的生物治疗方法,并且积极攻关研究中遇到的科研疑难,不断取得更多的进展。

肿瘤的基因治疗

目前,国际上肿瘤治疗的新方法和新理论不断推陈出新。提及近年来最热门的基因治疗时,牛旗主任详细介绍了他的团队在这方面正在开展的工作。

细胞生物治疗法篇4

【关键词】呼吸道感染/治疗；多糖类/治疗应用；转移因子/治疗应用；儿童

【Abstract】ObjectiveToobservethecontrolefficiencyoftheplantpolysaccharideoralliquidforthechildrenwithrecurrentrespiratorytractinfection.MethodsNephelometryandindirectimmunofluorescenceassaywereusedtocheckouttheactivityoftheserumimmuneglobulinandtheTcellsubsetsinthe102reinfectedchildrenwhoweretreatedinZhongshanHospitalaffiliatedtoDalianUniversityfrom200707to200807.Atotalof102casesofreinfectedchildrenwererandomlypidedintotwogroups，plantpolysaccharideoralliquidtreatmentgroup(62cases)andtransferfactororaltreatmentgroup(40cases).Bothofthetwogroupsweretreatedfor3months.Prepare40casesofhealthychildrenasthehealthycontrolgroup.Followupthe102casesfor6and12months.ResultsBeforethetreatment，eachoffunctionalparametersoftheimmunefunctionofthereinfectedchildrenwassignificantlylowerthanthehealthycontrolgroup.After6months`plantpolysaccharideoralliquidtreatment，thefunctionalparameterswereallputbackormarkedlyimproved，withthetotaleffectiverateof98.4%.Meanwhile，after12months`plantpolysaccharideoralliquidtreatment，theeffectwassignificantlyhigherthantransferfactororaltreatmentgroup，thedifferencebeingstatisticallysignificant(P

【Keywords】Respiratorytractinfections/Therapy;Polysaccharides/Therapeuticuse；Transferfactor/Therapeuticuse;Child

小儿反复呼吸道感染(Recurrentrespiratorytractinfection，RRTI)是儿科的常见病。统计资料表明，呼吸道感染占儿科门诊患儿的80%，其中30%为反复呼吸道感染［1］。0～6岁RRTI患儿发病率为9.0%～13.2%，并且正在不断上升。因反复发病，经常用药，严重影响了小儿的正常生长发育和生活质量，可导致贫血，营养不良及肺功能降低等［2，3］。积极防治本病具有重要意义，并越来越引起医学工作者的重视。本科对RRTI患儿使用新型免疫调节剂——植物多糖（复合多糖）治疗的临床和免疫学效果进行观察，发现临床症状和免疫功能均得到明显改善，现报道如下。

1资料与方法

1.1临床资料大连大学附属中山医院儿科200707～200807收治RRTI患儿102例，其中男52例，女50例；年龄1.5～11岁，平均5岁；诊断为反复上呼吸道感染49例，反复支气管炎40例，反复肺炎13例。将102例RRTI患儿随机分为2组，植物多糖治疗组60例，转移因子治疗组42例。另设健康对照组40例，其中男22例，女18例；年龄1.5～10岁；均为到医院体检的幼儿园儿童及门诊健康体检儿童。3组的民族习惯及居住地区均相同。

1.2诊断标准102例RRTI患儿按1987年成都会议制定的标准确诊为RRTI［4］。

1.3检测指标及方法

1.3.1血清IgG，IgA，IgM测定血清免疫球蛋白测定采用散射比浊法，由本院检验科常规检测。

1.3.2外周血T细胞亚群测定无菌条件下取患儿静脉血5mL，肝素抗凝，离心分离单个核细胞，在1h内检测，用间接免疫荧光法测定T细胞亚群。

1.4治疗方法植物多糖治疗组应用植物多糖口服液［南方医科大学（原第一军医大学），卫食健字［1997］第677号］。

1.5统计学分析使用SPSS10.0统计学软件，RRTI免疫指标与正常健康儿童对照为两均数t检验，植物多糖口服液治疗后测定值间用配对t检验，疗效比较为χ2检验。

2结果

2.1疗效判定标准（1）显效：治疗后不再发病或每年发病

2.2RRTI患儿治疗前后血清免疫球蛋白与健康对照组的比较分别见表1，2。表1RRTI患儿治疗前血清免疫球蛋白与健康小儿的比较注：与健康小儿比较，

at=12.45，19.83，P

表1结果表明，RRTI患儿血清IgG，IgA明显低于健康小儿，差异有统计学意义（P0.05）。102例中IgG和IgA同时降低者70例(68.6%)，单纯IgG降低者9例(8.8%)，IgA降低者19例(18.6%)，IgM无变化。表2RRTI患儿两种方法治疗6个月后血清免疫球蛋白与健康对照组的比较由表2可见，植物多糖治疗组、转移因子治疗组患儿治疗6个月后与健康对照组比较，IgG，IgA，IgM指标均上升，尤以IgG和IgA最为明显，差异无统计学意义（P>0.05）。且植物多糖治疗组、转移因子治疗组IgG，IgA，IgM比较无明显变化，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3RRTI患儿治疗前后T细胞亚群与健康对照组的比较分别见表3，4。表3RRTI患儿治疗前T细胞亚群与健康小儿的比较注：与健康小儿比较，at=21.87，15.32，8.90，4.58，P

由表3可见，治疗前RRTI患儿外周血CD3+，CD4+，CD8+及CD4+/CD8+比值均明显低于健康小儿，差异有统计学意义（P0.05）。且植物多糖治疗组、转移因子治疗组CD3+，CD4+，CD8+及CD4+/CD8+比值比较无明显变化，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.4RRTI患儿不同方法治疗后疗效比较2组患儿均随访6～12个月。RRTI患儿不同方法治疗6个月疗效比较见表5。RRTI患儿不同方法治疗12个月疗效比较见表6。表5RRTI患儿不同方法治疗6个月疗效比较由表5可见，植物多糖治疗组、转移因子治疗组患儿治疗6个月效果均显著，但两组显效例数和总有效率无明显变化，差异无统计学意义（P>0.05）。表6RRTI患儿不同方法治疗12个月疗效比较注：与植物多糖治疗组比较，aχ2=4.03，P＜0.05；bχ2=9.11，P＜0.01。

由表6可见，植物多糖治疗组患儿治疗12个月显效例数和总有效率均明显高于转移因子治疗组，差异有统计学意义（P

3讨论

反复感染是免疫缺陷病的基本特征，RRTI已逐渐受到广泛注意，近年来，随着免疫学技术的发展，人们对RRTI患儿的免疫状况的认识更加深入。

IgG有4种亚类，IgG1，IgG3针对蛋白质多肽抗原产生免疫应答，病毒、细菌毒素为其致敏原；而IgG2，IgG4主要对多糖抗原应答，产生抗细菌加膜多糖抗体。目前国内外文献报道［57］，RRTI患儿即使血清总IgG正常，也不同程度的存在IgG亚类的缺乏，即存在IgG1～IgG4中一种或一种以上亚类的缺陷，而血清总IgG可能正常。

运用免疫学技术检测人类T细胞表面分化抗原，从而进行T细胞亚群分类，临床上以CD系统较常用，CD3+见于外周血全部T细胞，CD4+细胞见于辅助/诱导性T细胞，CD8+见于抑制性/细胞毒性T细胞，RRTI小儿常有CD4+细胞低，CD4+/CD8+细胞比值下降或倒置，CD4+细胞绝对降低和CD8+细胞的绝对或相对增加均可导致T淋巴细胞、B淋巴细胞的活化增殖障碍，最终引起抗体和淋巴因子产生下降，患儿对RRTI易患性增加。本研究发现RRTI患儿IgG，IgA及外周血T淋巴细胞(CD3+)，辅助/诱导T细胞(CD4+)较正常儿童下降，CD4+/CD8+细胞比值下降或倒置，这些缺陷可导致体内淋巴细胞的增殖、活化及分泌功能受到影响。使细胞免疫低下，促使RRTI发生。植物多糖可使患儿CD3+，CD4+及CD4+/CD8+细胞比值增加，改善细胞免疫功能。

多糖是由醛糖或酮糖通过甙链连接在一起的多聚物，是一类广泛存在于高等植物、真菌、藻类、细菌和动物细胞膜上的生物大分子，是构成生命的四大基本物质之一。植物多糖不但是生物体的主要结构成分，还具有复杂的生物活性和功能。随着传统中药的多糖成分被分离和纯化，对他们的化学结构、理化性质、药理功能以及作用机制进行了多方面的研究。其中植物多糖的免疫调节作用作为多糖研究的一个热点，近年来取得了很大的进展。大量药理实验证明，植物多糖不仅能激活巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞、毒性T淋巴细胞、树突状细胞等免疫细胞，还能促进细胞因子生成，激活补体系统，促进抗体产生等，对免疫系统发挥多方面的调节作用［8］。为主动免疫，通过激活体内免疫细胞产生免疫因子。

转移因子存在于人和某些动物致敏的细胞内，可以在不同种属的哺乳动物之间介导免疫反应，转移因子有触发和细胞免疫功能、使未接触过抗原的抗原结合细胞致敏，T淋巴细胞受体被诱发发生增效反应变成致敏淋巴细胞而释放具有免疫活性的淋巴因子，攻击体内病毒等抗原物，同时活化巨噬细胞，增强协同参与免疫反应的巨噬细胞识别、结合、吞噬和消化抗原的能力，还能提高体内白细胞介素2、干扰素等多种细胞因子在体内生成，调整多项免疫指标，作用于免疫系统的多个环节，纠正机体失衡的免疫，使免疫功能低下或亢进得到调整［9］。为被动免疫，通过补充免疫因子和免疫因子激活剂，使人体内的免疫因子水平暂时达到一种平衡。

本文以植物多糖口服液、转移因子口服液治疗RRTI，短期内效果均显著，无明显统计学差异。观察远期疗效，植物多糖治疗组疗效明显，通过对62例患儿的随访观察，总有效率为96.8%，明显优于转移因子治疗组，两者差异显著，说明应用植物多糖口服液对RRTI有远期治疗效果，未发现任何副反应，且服用方便，味道好，不失为一种治疗RRTI的新途径。

参考文献

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细胞生物治疗法篇5

一、癌症治疗“三斧头”

目前，治疗癌症的手段很多，但主要还是手术、放疗、化疗这三种方法，人称治疗癌症的“三斧头”。实践证明，这三种疗法是有效的。癌症诊断得越早，治愈率也就越高，对早期肿瘤手术切除效果最佳，此为“第一斧”。有人统计，以乳腺癌为例，手术后5年生存率在国内已达到60～65％，其中一期(早期)病例5年生存率可高达90％以上，而三期病例为40～45％。被称为“癌中之王”的肝癌，早期手术5年生存率也较高，有的存活10年以上，甚至治愈。“第二斧”为化疗，化疗药物很多，应根据癌症的类型来选择，但这些药物最大的不足之处是选择性比较差，在杀伤癌细胞的同时，对正常细胞也有杀伤作用，使病人白细胞降低、免疫功能明显下降，这样，就为其它细菌或病毒的侵入开了“绿灯”。化疗适用于术前、术后或晚期肿瘤病人。“第三斧”为放射疗法，此疗法在恶性肿瘤的根治及姑息治疗方面起到很大的作用，主要用于体表部位恶性肿瘤，如皮肤、头颈部、五官、膀胱、子宫、直肠等癌肿。

二、癌症治疗中另一把“利斧”――免疫疗法

近年来，随着医学科学技术的迅速发展，免疫疗法已成为治疗癌症中高效、低毒的另一把“利斧”。免疫疗法的优越性为：①它是一种抗原抗体反应，具有“绝对”的特异性，仅杀伤癌细胞，而不损害正常细胞；②治疗作用为全身性，对已广泛播散转移的肿瘤也适用；③癌细胞都含有特异的肿瘤抗原，抗体能对它产生免疫反应，对癌细胞能达到彻底杀灭作用；④与传统“三斧头”相比，免疫治疗不会引起严重的功能损害。目前，肿瘤的免疫治疗方法很多，现简介疗效高、应用广泛者如下：

1.卡介苗：卡介苗是免疫激活剂，能激活体内免疫系统，刺激癌症病人防御功能，恢复免疫活性，促进人体对癌细胞的破坏和杀伤功能。如，膀胱内灌注卡介苗治疗膀胱癌，可减少复发率，肿瘤消失率为59～83％，对原位(早期)癌特别有效，对扁平型膀胱癌疗效尤佳。另外，卡介苗对肺癌手术后配合治疗也有很好的疗效。

2.白细胞介素-2：白细胞介素-2是一种免疫调节剂，它能增强某些淋巴细胞对癌细胞的杀伤力，人们称之为分化作用。白细胞介素-2具有活化能力，经过活化的淋巴细胞称为淋巴因子活化的杀伤细胞(LAK细胞)，LAK细胞具有很强的杀伤癌细胞的功能，可提高肿瘤的治愈率。有人应用LAK细胞治疗25例经常规治疗无效的癌转移病人，治疗后，25例中有11例肿瘤明显消退50％以上。

3.干扰素：干扰素是一组有抗病毒、抗肿瘤免疫作用的蛋白质。干扰素能直接抑制肿瘤细胞增殖，诱导增强机体免疫功能，包括增强自然杀伤细胞、单核细胞、淋巴因子激化杀伤细胞的活性。干扰素主要用于治疗成骨肉瘤、淋巴癌、乳腺癌、食管癌等。

4.肿瘤坏死因子：上世纪末，纽约外科医生首次报道了肿瘤病人受到细菌感染后，其肿瘤萎缩的病例，这一情况引起医学界的极大兴趣。经研究发现，是一种肿瘤坏死因子在起作用，它能杀伤癌细胞，导致肿瘤细胞坏死、结痂而得最终治愈。临床表明，肿瘤坏死因子对肺癌、乳腺癌、子宫癌、胃癌、黑色素瘤有较好疗效。

5.生物导弹：目前，最有希望的抗癌药被称为“魔弹”。这种药物是由特异性抗体作为“运载火箭”，将放射性核素、细胞毒性药物等带到病灶，这些抗癌物质如同“弹头”，因此人们又称之为、“生物导弹”。生物导弹能定向发射到肿瘤部位，起到杀伤和消灭癌细胞的作用，且不伤害健康细胞。目前，生物导弹用于治疗结肠癌、前列腺癌、卵巢癌等肿瘤。

三、中医药治癌显奇效

细胞生物治疗法篇6

【关键词】维血宁干扰素白细胞减少

干扰素仍是慢性病毒性肝炎治疗的首选药物之一，尤其对于慢性丙型肝炎治疗没有其他药物可以替代。其不良反应也是困扰临床医生乃至决定抗病毒治疗能否进行下去的原因之一。故其不良反应也越来越引起人们的重视，其中外周血白细胞在治疗的第1月内常有25%～50%的减少［1］，如不及时纠正，不仅会影响抗病毒治疗的顺应性，而且由于白细胞减少，机体免疫功能下降，容易诱发感染。笔者自2006年4月～2007年4月，运用维血宁共治疗干扰素所致外周血白细胞减少54例，疗效满意，报道如下：

1资料与方法

1.1临床资料54例均为我院肝病门诊或住院病人，其中男41例，女23例；年龄16～62岁，平均年龄42.6岁；病程5～30年，平均12.3年；均符合中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合制定的《病毒性肝炎防治方案》的病毒性肝炎诊断标准。

1.2检测方法在治疗前和治疗后(2周)均行血常规五分类检查(由我院检验科协助完成)。

1.3治疗方法外周血白细胞(WBC)4.0×109/L为治愈。

1.4疗效判断标准按照卫生部《中药新药临床研究指导原则》中升白细胞药物疗效标准判断，显效:治疗后外周血白细胞升高至4.0×109/L以上，并在疗程中能保持疗效到停药2周后，症状显著减轻或消失；有效:白细胞数比治疗前上升(0.5～1.0)×109/L，但未达到4.0×109/L水平，在疗程中能维持疗效直到停药2周，症状有所好转；无效：治疗后白细胞数升高，但比较治疗前后白细胞升高值，用t检验进行统计学处理后，少于0.5×109/L，症状无好转。

1.5试验研究方法采用自身前后对照研究方法，在试验中病人不分组，凡血常规符合白细胞减少诊断标准的慢性乙型、丙型肝炎患者，均采用维血宁口服液治疗，疗程结束进行血常规检测，前后对照比较得出结果。

2结果

2.1疗效结果显效39例，有效8例，无效7例，显效率72.2%，总有效率87.04%。

2.2外周血白细胞变化情况治疗前WBC3.05±0.86;治疗后WBC4.60±0.76。与治疗前比较：P＜0.01。

3讨论

病毒性肝炎是常见的传染病，尽管目前治疗该病的药物很多，但对慢性乙肝和丙肝仍无十分理想的药物，干扰素(IFN)作为治疗慢性乙肝和丙肝的病原治疗虽然不是最理想的药物，但国内外专家一致认为是目前治疗慢性乙肝和丙肝的首选药物之一。它是病毒进入机体后诱导宿主细胞产生的反应物，是细胞内能够阻止病毒复制的一种特殊蛋白质；在抗病毒、抗肿瘤及免疫调节等方面有良好作用。干扰素是FDA最早批准用于肝炎治疗的抗病毒药物而被广泛应用于临床。但是，由于该药物存在诸多的不良反应，尤其是疗程的头3个月对骨髓的抑制作用，使部分病人因中性粒细胞下降而影响抗病毒治疗的顺应性。减少剂量或停药，常可使不良反应消失，是处理不良反应最常用的方法，但是减少剂量和停药可使疗效降低。最大程度维持有效剂量是保证抗病毒药物疗效的重要措施［2］，这是目前抗病毒治疗的共识。怎样在不影响抗病毒治疗疗效的情况下处理干扰素的不良反应，以维持治疗方案顺利进行，提高患者生存质量，是临床急待解决的问题。中医并无白细胞减少症病名，但多认为与精血亏少有关，归属于“虚劳”范畴。笔者在临床发现，多数此类病人都存在不同程度的脏腑亏损，气血阴阳不足的表现，可能与肝病日久，耗血伤阴，伤气损阳，瘀血内结，新血不生，最终致精亏血少有关。因此，主张治以补益之法。维血宁具有补血活血，清热凉血之功，能调节机体免疫机制，提高骨髓的造血功能，有效防治干扰素引起的骨髓抑制的不良反应。方中熟地黄养血滋阴，补精益髓，为补血之要药，白芍则养血敛阴，与熟地相合，最善补血，是为君药；太子参归肺、脾经，补气生津，“气为血之帅”，气生则血生，生地甘、苦、寒，长于清热凉血，养阴生津，墨旱莲归肝肾经，滋阴益肾，凉血止血，共为臣药；仙鹤草、鸡血藤调气补血，行血补血，佐以虎杖苦寒活血，全方共奏补益之功。现代药理研究证明，太子参等可刺激骨髓增生，提高造血因子的分泌［3］；仙鹤草、鸡血藤具有保护人体造血系统，改善骨髓微循环，促进造血细胞核糖核酸合成和多能干细胞增殖与分化，具有显著增高白细胞的作用［4］。

【参考文献】

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