肠道微生物研究进展篇1

【摘要】目的论述中药制剂的新剂型——靶向制剂的研究与应用。方法检索近年来有关中药靶向制剂研究的文献，并对其进行综合分析和总结，提出中药靶向制剂研究存在的问题与建议。结果靶向制剂可以提高靶组织的药理作用强度和降低全身的不良反应，是一种比较理想的给药方式。结论中药新剂型和新技术的研发是中药国际化的关键，需要有组织地开展多学科合作，中药靶向制剂的研究切实可行，并且具有其独特的临床意义和优势。

【关键词】中药；新剂型；靶向制剂

目前中药制剂的研究与生产已形成四大释药系统同时发展的格局，这四类释药系统是：普通给药系统、缓释给药系统、控释给药系统、靶向给药系统。中药靶向制剂是中药制剂的新型给药体系，已成为当前中药新剂型研究的热点之一。

靶向制剂的概念是Ehrlichp于1906年提出的。靶向制剂亦称靶向给药系统（targetingdrugsystemTDS），指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而有选择地定位于靶区（靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构），使靶区药物浓度高于其他正常组织，达到提高疗效、降低全身不良反应的给药系统［1］。靶向制剂最初指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，研究领域不断拓宽，在给药途径、靶向的专一性与持效性、药物类型和临床运用方面都有突破性的进展。特别是近年来材料学及分子生物技术的进展，推动了中药靶向制剂的发展，突显出中药制剂在治疗癌症等疑难杂症方面的作用，为中医药进入国际市场奠定了一定的基础。本文就近年来中药靶向制剂的进展作一综述。

1靶向制剂的分类与作用特点

1.1靶向制剂的分类靶向制剂按作用方式不同，可以分为：①被动靶向制剂（passivetargetingpreparation），即自然靶向制剂。载药微粒在体内被单核巨噬细胞系统摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官，使药物在这些器官浓集而发挥作用。其中包括：脂质体（liposome）、乳剂、微球（mircosphere）、还有随着高分子材料发展起来的纳米囊（nankcapsule）、纳米球（nanosphere）。②主动靶向制剂（activepreparation）是在被动靶向制剂的基础上将修饰的药物载体定向的运送到靶区。其中包括：经修饰的载体药物、配体-受体系统、连接单克隆抗体后的免疫微粒、前体药物等。③物理化学靶向制剂（physicalandchemicaltargetingpreparation），其中包括：磁感应制剂、pH敏感制剂、热敏感制剂、栓塞药物等。

另外，按作用途径的不同可以分为：口腔给药系统、直肠给药系统、鼻腔给药系统、结肠给药系统、皮肤给药系统及眼给药系统等。按靶向部位的不同可以分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、结肠靶向制剂等。

1.2靶向制剂的作用机制与特点靶向制剂的作用机制是将药物包裹或嵌入液品、液膜、脂质、类脂蛋白以及生物降解高分子物质中，制成微粒、复合型乳剂、脂质体等各种类型的胶体或混悬系统，通过多种给药方式，这些微粒选择性的聚积于肝、脾、淋巴等部位释放而发挥疗效。而口服结肠靶向释药系统（OCDDS）是通过适当的方法，使药物经口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放，而是运送至回盲肠后释放并发挥局部或全身疗效的一种新型给药系统。靶向制剂可以提高药物的溶出度和稳定性，增加药物对靶区的指向性，降低对正常细胞的毒性，使药物具有药理活性的专一性，减少剂量，提高药物的生物利用度，适于临床运用。

2中药靶向制剂的临床应用

2.1脂质体靶向给药系统脂质体是指将药物包封于类脂双分子层形成的药膜中间所制成的超微型药物制剂。作为药物载体具有载药靶向运行、延长疗效、避免耐药性、减少给药剂量、降低不良反应、改变给药途径等优点［2］。常规的脂质体主要由磷脂或磷脂和胆酸组成，改造过的脂质体通过选择不同磷脂或投入其它成分而改变成热敏、pH敏和阳离子脂质体等；对脂质体表面进行修饰得到免疫和长循环脂质体等；还可以运用磁性制剂和前体制剂的原理制备磁性脂质体和前体脂质体［3］。如用超声法或高压乳化法等制成黄芩脂质体分散液，再用流动床将它用多种糖芯材料（山梨酸、葡萄糖等）作切线喷雾制成黄芩脂质体粉末，有助于提高脂质体的稳定性［4］。另外还有青蒿素、银杏叶、喜树碱和长春新碱等脂质体的报道，而采用熔融法制备的双参相口服液，也是国内、外首次关于中药复方脂质体的报道［5］。研究的主要内容是脂质体双层膜的组成及制备工艺，提高脂质体包封率、稳定性及其靶向分布、对靶细胞作用等方面。

2.2微囊、微球靶向给药系统微囊是利用天然或合成高分子材料或共聚物（囊膜材料），将药物包裹而成的一种新的剂型。囊膜有隔离外界与药物接触作用，可防止药物氧化、水解和挥发，掩盖不良气味，减少复方制剂中的配伍禁忌。我国研制的中药挥发油类微囊已有10余种，如可提高稳定性的芥油微囊，掩盖不良臭味的蒜素微囊等，也可制备特殊性能微囊（磁性微囊、pH敏感微囊）起到靶向释药作用。

微球是指将药物分子溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体，多用生物降解材料为载体，如蛋白类（明胶、白蛋白等）、糖类（琼脂糖、淀粉、葡萄糖、壳聚糖等）、合成聚脂类（如聚乳酸、丙交酯乙脂类共聚物等），而以二乙胺基乙基葡萄糖、血清白蛋白、可降解淀粉制成的微球具有生物黏附性。靶向微球可分为三类：普通注射微球、栓塞性微球、磁性微球［6］。如以高分子生物降解聚碳酸酯［poly（DTC-co-TMC）90∶10］为载体，制备出一种新型的含肿瘤坏死因子（INF）并具有强烈磁性的聚碳酸酯磁性微球［7］。以壳聚糖为载体制成的金雀异黄素（Genistein，4′，5，7-三羟基异黄酮）微球胶囊制剂，对肺与脾的选择性强，并且药物在较长时间内保持一定的血药浓度，具有一定的缓释性［8］。

2.3结肠靶向黏附给药系统结肠靶向黏附给药系统是20世纪90年代后期发展起来的新型给药系统，该系统通过特殊控释技术，使药物转运到回盲部后，才开始崩解或释出载体微粒，并使载体在一定时间范围内黏附于结肠膜表面，达到定位释药与黏附的双重目的［9］。结肠靶向黏附给药系统在中药方面的运用还处在研究阶段，如大黄的泻下作用主要是由于游离蒽醌对大肠的作用，将大黄提取、浓缩、干燥，制成大黄泻下的大肠靶向制剂，就可以提高疗效和降低用量［10］。又如以中药组方进行药物提取，精制后制成微丸，选取经特殊处理的果胶为包衣材料，考察其在人体结肠内的定位、释药情况，为中药结肠给药提供了依据［11］。

2.4复合型乳剂药物制成复乳后，可以达到缓释、控释目的，而且在体内具有淋巴系统的定向性，可选择性地分布于肝、肺、肾、脾等网状内皮系统较丰富的器官中。复乳中的小油滴与癌细胞有较强的亲和力，可成为良好的靶向给药系统，复乳也可作为多肽、蛋白质等水溶性药物的载体，避免药物在胃肠道中失活，增加稳定性［2］。目前中药复乳制剂虽不多见，但从长远看，乳剂尤其是复乳有可能成为抗癌药物靶向输送的重要工具之一。如用PEG、紫杉醇和聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE）的氯仿溶液在氮气流下减压成膜，加入玉米油经水化超声处理后，通过微流化器使其微乳化，制得的紫杉醇微乳［12］。康莱特静脉注射乳剂具有靶向作用，直接有效抑制癌细胞，同时能提高机体整体免疫功能，并有良好的镇痛功能，且无不良反应［13］。

2.5纳米靶向给药系统纳米粒是由天然高分子物质（如白蛋白、明胶、乙基纤维素等）或合成高分子物质（如聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)、丙烯酸共聚物等）制成粒径为nm级固态胶体粒子，分为药库膜壳型纳米囊和基质骨架型纳米粒。这类载体制剂的优点是可生物降解、低免疫性、制剂形成多样化、包封率高、稳定性好。如用乳化法制备了125I-白蛋白-黄芪多糖纳米粒（168±62)nm，研究表明小鼠口服后主要分布在肝、脾、肺中［14］。采用热融分散技术制备的喜树碱固体脂质体纳米，动物实验表明，该制剂在体内有良好的靶向性［15］。最新的研究表明，甘油三酯和油类连合的固液二相载药系统，比传统的硬脂酸载药系统具有更大的载药量，并且更适合于临床运用［16］。

3中药靶向制剂存在的问题及建议

3.1中药靶向制剂在我国还仅处于实验阶段目前，中药靶向制剂的研究主要是在单味药方面，而中药有效部位及复方研制的靶向制剂屈指可数，这与制定质量标准及制剂工艺难度大有关。因此，应首先选择药味较少、作用显著、著名中药复方来作为中药复方靶向制剂研究的突破口。

3.2中药靶向制剂目前还存在一些有待研究的问题如何较恰当地描述中药靶向制剂体内、外释放过程，是中药靶向制剂质量评价的重点和难点，需要运用先进的仪器和分析方法，对其有效成分进行药动学参数的测定。

3.3中药新剂型和新技术的开展是中药现代化的核心内容要真正深入研究并开发出临床可用的靶向制剂，只靠制剂学的知识和技术是远远不够的，还需要有组织地开展多学科合作。应用新技术开发中药新剂型，特别是靶向制剂，是中医药今后发展的一个重要课题，也是中药国际化的关键。

4讨论

剂型研究是一个古老而大有前途的学术领域，近年来在我国医药科研项目中，剂型改革即第四类新药约占40%(尤其是中成药的剂型改革)。中药成分复杂且作用是多靶点的，因此在中药靶向制剂的研究过程中，应根据中药各种确定有效成分（有效部位）在人体内的作用部位制成各成分相应的靶向微粒，并阐明药物各靶点间相互作用的关系，在一定程度上解决中药作用多靶点的问题。此外制剂的靶向性应当和中药的归经和药物在体内的作用部位结合起来，使之更符合中医基础理论。

随着世界医药模式的转变和人类“回归自然”潮流的兴起，理想的中药剂型应该是具有稳定明确的成分指标以及可重复的药理和临床效用数据的“标准化制剂”。建立客观的质量检测指标，使制剂生产研究与国际研发工作接轨，这是今后中药新制剂研究的重心。综上所述，随着材料学、分子生物学及制剂技术的发展，中药靶向制剂已经发展成为中药药剂学的一个新亮点，随着生物药剂学、药物动力学、体内药代学的研究深入，中药靶向制剂的研究将得到更快的发展。

【参考文献】

［1］毕殿洲.药剂学［M］.北京：人民卫生出版社，1999:432.

［2］董方言.现代实用中药新剂型新技术［M］.北京：人民卫生出版社，2001:356，363.

［3］张冬青，程怡.脂质体的研究概况［J］.中药新药与临床药理，2002，13(2):125.

［4］全东琴，苏德森，张景海.蝎毒脂质体前体制剂的研究［J］.中医药学报，2001，29(6):31.

［5］吴志荣，徐莲英，蔡贞.双参脂质体口服液的研制［J］.中成药，1988，12(7):6.

［6］李超英.抗癌中药新型给药系统再研究及展望［J］.中医药学报，2001，29(6):31.

［7］吴远，叶红军，王家，等.含肿瘤坏死因子聚碳酸酯磁性微球的制备及靶向治疗原发性肝癌的实验研究［J］.胃肠病学和肝病学杂志，2001，10(1):33.

［8］吴婉莹，李云谷.金雀异黄素壳聚糖微球胶囊的体内药动学研究［J］.中药材，2002，25(4):282.

［9］陈建海，陈清元，陈志良.结肠定位黏附释药系统聚合物载体研究与进展［J］.中国药学杂志，2001，36(60):366.

［10］武新安.大黄泻下的大肠靶向给药之我见［J］.中国中药杂志，2002，27(1):72.

［11］刘晓华，张均寿，李纯球，等.中药结肠靶向给药研究［J］.中成药，2001，23(12):859.

［12］阎家麒，王惠杰，童岩，等.紫杉醇微乳的研究［J］.中国药学杂志，2000，35(3)∶173.

［13］李超英.中药靶向给药制剂的研究及开发［J］.中国中医药信息杂志，2001，8(12)∶30.

［14］易以木，杨唐玉，潘为民.125I-白蛋白-黄芪多糖毫微粒在小鼠体内分布的研究［J］.同济医科大学学报，1999，28(3):244.

肠道微生物研究进展篇2

肠道菌群与其宿主相互作用影响的统一体称为肠道微生态。它们和人体有着密不可分的互利共生关系，直接影响着每个人的健康。肠道菌群对促进营养食物消化吸收、产生有益营养物质、抵御外来致病菌的侵入以及调节免疫机制等方面有着重要作用。在长寿之乡广西壮族自治区巴马地区、日本枫原地区，长寿老人的肠道菌群报告结果一致发现肠道双歧杆菌的比例明显增高，说明健康长寿与肠道菌群之间存在着密切关系。

1肠道微生态系统

1.1消化道中的正常菌群

消化道中的正常菌群的种类和数量，在不同部位是不同的。胃酸的酸度很高(pH2～3)，因而胃内基本无活菌。空肠和回肠上部的菌群很少。结肠和直肠则有大量细菌，主要是类杆菌(Bacteroides)、双歧杆菌(Bifidobacterium)、大肠埃希菌、乳杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌(Proteus)、梭菌(Clostridium)等。1g干粪含菌总数在4千亿个左右，约占粪重的40%，其中99%以上是厌氧菌。肠道菌群受饮食、年龄等因素影响很大。多食蛋白质的人，大肠埃希菌生长旺盛;以吃淀粉为主的人，乳杆菌较多。哺乳期婴儿的肠道菌群主要是双歧杆菌，占总菌数的90%左右;随着成长，双歧杆菌下降，类杆菌、乳杆菌、梭菌等逐渐增多。结肠菌群指存在于人体大肠内的菌群，既包括对健康有益的细菌，也包括对机体有害的一些致病菌。在母体内时胎儿肠道是无菌的，在出生过程中来自母亲阴道和肛门的细菌进入胎儿体内并在结肠内定植，其中主要是厌氧菌，如肠杆菌，链球菌等。出生后2天以后双歧杆菌才开始出现，在4～5天时成为肠道内的优势菌。母乳喂养婴儿粪便菌群中双歧杆菌数(47.6%)为配方奶喂养婴儿(15%)的3倍。断乳之后，双歧杆菌数量逐渐减少，并开始逐渐建立类似于成人的菌群模式。菌群构成与饮食方式的改变(如断乳)、年龄以及饮食结构密切相关。对于饮食结构稳定的个体来说，其结肠菌群构成也相对稳定，但是在不同个体之间差异较大。随着年龄增大，大肠杆菌、链球菌以及芽孢杆菌的数量逐渐增多而双歧杆菌数量减少。

1.2益生菌

1989年Fuller提出了益生菌(probiotics)的概念，指食物中能改善肠道菌丛平衡，从而对宿主健康发挥有益作用的活微生物，主要包括一组乳酸菌(如双歧杆菌、乳酸杆菌、链球菌)以及其他如肠球菌、拟杆菌中的某些菌株。益生菌应符合以下几个条件：(1)对宿主健康发挥有益作用;(2)非致病菌且没有毒性作用;(3)在生物学上应当具有活性，即包含大量活菌;(4)可以在宿主肠道内定植及代谢;(5)在储存和使用过程中保持活性;(6)必须来自于宿主。

1.3肠道菌群与健康

肠道菌群与人体相互依存，构成肠道的微生态系统，该微生态系统对促进食物的消化，产生维生素B1、B2、B6、B12、维生素K、泛酸、生物素、烟酸、叶酸等营养物质，抵御外来致病菌的侵入以及刺激免疫系统等方面有着重要作用。

2肠道菌群与食物消化吸收及食物过敏

中国人乳糖不耐受发生率远远高于欧洲、北美和澳大利亚等。乳糖酶缺乏是乳糖不耐受发生的基本原因，但不是其唯一原因。研究显示，绝大多数乳糖不耐受的受试者粪便样本中双歧杆菌数量相当低，认为结肠益生菌减少是乳糖不耐受发生的重要原因。双歧杆菌发酵乳糖产生乙酸、丙酸、丁酸、乳酸等短链脂肪酸，而不产生H2等肠道气体，因此在发酵进入结肠的乳糖时不会因产气过多而引起腹胀等不适症状[1]。食物过敏发病率近年来呈逐渐上升的趋势。益生菌在防治儿童食物过敏中的研究进展，认为肠道菌群的构成与食物过敏的发生有关，生命早期肠道菌群的形成通过调节机体免疫功能而诱导免疫耐受的产生。食物过敏患儿肠道内的有益菌如双歧杆菌、乳酸杆菌和梭状芽孢杆菌的数量低，而需氧菌如大肠杆菌和链球菌数量占多数，益生菌所特有的免疫调节作用可能对防治包括食物过敏在内的一些过敏性疾病具有一定作用，为食物过敏的防治提供新的思路和信息[2]。

3肠道菌群及其代谢产物对健康和疾病的影响

正常人肠道菌群的组成保持相对的稳定。在疾病状态和应用抗生素的情况下，容易出现菌群失调，引起许多健康问题与疾病。肠源性内毒素与肠道菌群的失衡可影响肝硬化的发生发展过程。肝硬化患者肠道双歧杆菌等数量明显降低，而大肠杆菌、产气荚膜杆菌等成为优势菌，肠道内处于高度腐败状态，产生的氨、硫化氢、胺类、酚类等有害物质大量蓄积并被人体吸收入血，导致机体各器官、组织受损。应用益生菌和益生元或许可以改善临床病情较轻的慢性肝病和肝硬化患者的临床结局。短链脂肪酸(SCFAs)是膳食纤维在结肠腔内经细菌发酵的产物，SCFA不仅是肠上皮细胞重要的能量来源，还可影响影响肠黏膜屏障，肠上皮细胞的通透性、氧化应激反应等，对结肠功能和健康具有重要的作用。

4肠道微生态系统的维持

4.1肠道菌群

肠道菌群中专性厌氧菌占90%～99%，其中又以类杆菌和双岐杆菌居多(>90%)，主要分布在回肠末端与结肠。通常，将肠道菌群分为生理性细菌(有益菌群)、条件致病菌(中间菌群)和致病菌(有害菌群)，它们之间形成并保持一定的共生或拮抗关系，这种微生态的平衡，既受宿主遗传性的控制，更受宿主所处外环境的影响，与宿主的健康及疾病有密切关系。

4.2膳食结构与肠道微生态

膳食结构的合理与稳定，对维持肠道微生态非常重要，反过来，肠道细菌又通过参与食物的消化、吸收，以及合成部分营养素等，调节着人体的新陈代谢。双歧杆菌通过分泌各种酶，有助于蛋白、脂肪和碳水化合物的分解;通过磷壁酸与肠黏膜上皮细胞特异结合，参与肠黏膜生物学屏障的形成，阻止或抑制致病菌、条件致病菌等入侵，并刺激机体免疫系统的发育和成熟;通过发酵葡萄糖产生乙酸、乳酸和甲酸等有机酸，来降低肠道pH值和氧化还原电势Eh值，促进铁、钙和维生素的吸收，B族维生素的合成，同时还能抑制痢疾、伤寒、变形、真菌等致病菌的繁殖;通过降解亚硝酸胺、调节和协调肠道内的菌群组合等起到抑癌、抗肿瘤的作用[3]。

5微生态制剂的选择

微生态制剂(microbioecologicalpreparation)，指根据微生态学原理，利用对宿主有益的正常微生物及其代谢产物和生长促进物质所制成的制剂，通过调整微生态失调，保持微生态平衡来改善宿主的健康状况。微生态制剂可分为益生剂、益生元、合生元(益生剂+益生元)三类，各有特点，应根据需要合理选择。

5.1益生剂

含活菌和(或)包括菌体组分及代谢产物的死菌的生物制品。我国卫生部曾于2001年公布了可用于保健食品的益生菌菌种名单有：两歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、青春双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌干酪亚种、嗜热链球菌。生活中，益生菌主要以益生菌酸奶的形式体现的，各种益生菌酸奶因添加了功能性不同的菌种而经临床验证具备一定功效和益处[4]。最常见的酸奶是在规定的乳或乳制品中添加保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌进行乳酸发酵制成的产品。市场上，益生菌做成的微生态制剂，有片剂、胶囊剂、栓剂、口服液等多种剂型，根据所含菌种数可分为单菌制剂和多菌制剂两大类。

5.2益生元

益生元指一类非消化性的可被肠道正常菌群利用的物质，可被选择性发酵且能专一性改变肠道中对宿主健康有益生菌群的组成和活性的配料(ingredient)。其最基本的要求是在上消化道不被水解和吸收，能被肠道菌群发酵，促进有益菌生长同时，也能降低和抑制有害菌的数量。益生元根据来源不同，可分为低聚糖类、多糖类以及一些天然植物提取物、蛋白质水解物、多元醇等，目前研究及市场应用最多的是低聚糖类。低聚糖类益生元，如低聚果糖、低聚木糖、低聚半乳糖、低聚异麦芽糖、大豆低聚糖、水苏糖、绵子糖、甘露低聚糖、低聚龙胆糖、低聚壳聚糖等，大多具有良好水溶性、热稳定性和耐酸性，粘度低、甜度低、无不良风味，同时还具有膳食纤维的功能。每种低聚糖在不同温度、酸度等条件下的稳定性等不同，应用中要根据加工工艺、口感、性价比等来选择。

5.3合生元

合生元指益生剂和益生元并存且协同发挥作用的合剂。其中，益生剂与益生元的组合不是简单的混合或复合，强调所添加的益生元物质应既能促进合剂中双歧杆菌的生长增殖，又能促进肠道中有益菌(如双歧杆菌等)的生长、定植和增殖。合生元的相关临床应用已有不少报道，基因工程技术及分子生物技术的发展，将有助于益生菌的筛选、鉴定、功效及作用机制的研究，有助于益生菌与益生元最佳组合的选择。

6结论

肠道菌群与其宿主相互作用影响的统一体称为肠道微生态。它们和人体有着密不可分的互利共生关系，直接影响着每个人的健康，对促进营养食物消化吸收、产生有益营养物质、抵御外来致病菌的侵入以及调节免疫机制等方面有着重要作用[5]。我国现行推广的居民膳食指南与平衡宝塔，从食物多样、粗细搭配、保证每日适量奶豆类、蔬果类，增加全谷类、薯类摄取等多方面兼顾了维持肠道微生态的需要。例如牛奶中糖巨肽、乳糖，酸奶等奶制品中的乳酸菌等可直接参与或调节肠道菌群;大豆所含的低聚糖，粮薯蔬果中的膳食纤维都是双歧杆菌等益生菌的食料。

参考文献

1钟燕，黄承钰，何涛，等.益生菌和酸奶对乳糖不耐受者结肠菌群作用研究.卫生研究，2006，35(5)：587-591.

2张水平，刘黎明，孙晓勉，等.婴幼儿肠道菌群与辅食添加状况的相关性研究.中国妇幼健康研究，2007，18(6).

3钟燕，黄承钰，阴文娅，等.益生菌和酸奶对乳糖不耐受者的作用研究.营养学报，2005，27(5)：401-405.

4张琳，邱学澄，李素娥.新生儿肠道菌群的动态观察及临床意义.中国微生态学杂志，1993，5(3)：25.

肠道微生物研究进展篇3

【关键词】慢性消化病；患者；肠粘膜屏障功能障碍；肠道微生态；关系

文章编号：1004-7484（2014）-02-0652-02

医学研究证实，肠粘膜屏障功能障碍是肠粘膜通透性改变和肠道内菌群失调共同作用的结果，严重时，肠壁的通透性会增加，导致肠道内外的细菌及肠道代谢产物向肠道外移位。而肠粘膜通透性改变和菌群失调则是导致细菌移位的两个独立因素。现阶段，我国医疗行业还没有一套完整，权威的诊断和治疗肠粘膜屏障功能障碍疾病的方法，因此给治疗带来了一定的难度，本文主要通过对多种慢性消化病患者肠道通透性，以及粪便菌群的分析和测定，旨在说明肠道微生态平衡与肠粘膜屏障功能障碍的联系，为以后的医学研究提供依据，现将试验过程整理如下：

1资料与方法

1.1临床资料从我院2011年5月至2012年5月入院治疗的患者中，①选取15例肝硬化腹水患者，组成研究一组，其中有男性患者9例，女性患者6例，患者平均年龄为43.8岁。②选取15例患有原发性肝癌的患者，组成研究二组。其中有男性患者11例，女性患者4例，患者平均年龄为57.6岁。③选取15例胃肠部位患有肿瘤的患者，组成研究三组。根据癌症分期原则，15例患者中有12例胃癌三期患者，有3例肠癌四期患者。这其中有男性患者10例，女性患者5例，患者的平均年龄为58.3岁。④最后选取15例单纯性患有慢性胃炎的患者，组成对照组。其中有男性患者8例，女性患者7例，患者的平均年龄为37.9岁。

1.2方法首先，让所有患者服用质量为10克的聚乙二醇PEG600药剂，服药后6小时，分别采集患者新鲜尿液、粪便，并留作备用。

1.2.1粪便菌落组织研究采用10倍于前文所取新鲜粪便量的生理盐水来对患者粪便进行稀释，将3种不同稀释程度的新鲜粪便取出，接种于干净的培养器皿之中，供给氧气，进行科学培养。按照现代肠道微生态学有关分析标准，对培养的粪便菌群结果进行分析。

1.2.2尿PEG600测量屏障功能障碍法的使用在不同长度的波长照射下，分别测量硫氰化铁化合物在三氯甲烷萃取物和水相里的最大波长长度。变换时间衡量化合物对波的吸收程度。并把PEG600溶液制备成标准的浓度，将其作为衡量的标准线。算出回收率和相对标准偏差。

1.2.3尿液吸光程度的测量依次将尿PEG600溶液，尿液样本放置于波长最大处，记录其吸光程度。

1.3统计学原理将本次试验统计出的数据采用SPSSI6.0统计学软件比对，其中以t来代表数据资料，当P小于0.05时，表示研究具备差异性，此时统计结果符合统计学原理，具有统计学意义。

2结果

2.1当PEG600溶液存在的情况下，硫氰化铁与三氯甲烷萃取物融合，当光照波长长度为505纳米时，硫氰化铁化合物产生位移。对光波的吸收程度和溶液的浓度有线性关系。这种方式在溶液密度为0.25g/L至2.5g/L时有效。回收几率为104%，相对标准的偏差程度低于百分之六。这充分说明了这种方式的误差性较好，结果真实可靠，可以进行科学研究。

2.2通过将患有慢性病患者的前三组与对照组患者的尿液检测结果进行比对，发现前三组患者尿液里PEG600的量明显高于对照组。这表明患有慢性病患者的肠道的通透性强于正常人群。现将各组患者尿液的检查结果统计，见表1。

2.3粪便菌落组织研究结果对于前文提到的粪便菌落组织研究，试验结果显示，研究组的所有患者都或多或少患有粪便菌群失调症，程度不一，但对照组的患者则没有这种情况发生。虽然患有粪便菌群失调症患者的尿液中PEG600含量高于粪便正常人群，本次试验中，两类患者尿液中PEG600的平均含量分别为（88.743±12.875）μg，（78.261±10.241）μg。由于本次研究的患者人数较少，故而可能导致统计学差异性不明显，P大于0.05，没有统计学意义，因此，在本次试验中无法证实粪便失调症是否与患者肠粘膜通透性的变化有关，本次试验不做过多研究。

3讨论

肠粘膜的通透性指的是人体的肠道表面可以通过一些分子物质，这些分子只是通过简单的扩散运动就可以穿过肠粘膜，这种可以通过分子的特性即被称为肠粘膜的通透性。医学界通常将以下三类分子作为判定肠粘膜通透性的介质：糖分子探针，同位素分子探针，PEG分子探针。本次试验主要用到了PEG分子探针，通过分析硫氰化铁化合物在含有PEG600的三氯甲烷萃取物和水相里的分配，再利用波长长度测量PEG600。这种方法虽然只能算是对肠粘膜通透性的初步研究，结果可能存在一定偏差，当前科学技术条件下，此法不被认为是检测肠粘膜通透性的权威方式，但本次试验所用仪器简单，操作较为简单，且本次试验涉及的试验人数较少，但如果经过大力推广，增加实验人数，提高试验结果的准确性，笔者认为本实验可以用于肠粘膜通透性检测的临床实践。

本次试验通过PEG600两相系统光度定量法，可以证实，三个研究组患者尿液中的PEG600量相互之间无明显差异，不可以做统计学处理。而这三个研究组患者的尿液与对照组患者的尿液中PEG600含量相比，则有明星差异，含量明显偏高，具备统计学意义，可以用于统计；其中研究一组也就是肝硬化腹水患者的肠粘膜通透性中PEG600的含量尤其之多，这也就说明肝硬化腹水患者肠粘膜的通透性增强的最为剧烈，长此以往，患者容易患有原发性腹膜炎，危及生命。同样，原发性肝癌患者和胃肠部位患有肿瘤的患者的肠粘膜通透性也增加明显，肠粘膜屏障功能严重受损，在临床治疗时，应充分考虑该病并给予患者适当的药物治疗，缓解病变。肠粘膜通透性增强，很容易导致细菌进入肠道，细菌移位造成感染，进而诱导内霉素休克，甚至引发败血症，严重的还可能导致全身炎症综合症，最终导致患者的器官全面衰竭，危及患者生命。细菌移位产生的因素中，肠道菌群失调也占据其中。

本次研究显示，粪便中菌群失调的患者肠粘膜的通透性与菌群正常的患者无明显偏差，这说明，肠道菌群与肠粘膜的通透性之间不存在致命联系，肠道菌群失调和肠粘膜通透性应该是肠粘膜屏障功能受损从而致使细菌移位的两个互不相干的因素。因此，笔者认为建立一套完整，权威的有关肠粘膜屏障功能受损疾病的评估诊断标准，对于治疗肠粘膜屏障功能受损疾病很有帮助。此外，对于治疗肠粘膜功能障碍，应从调节肠粘膜通透性和维持肠道微生态平衡两个角度入手，全面诠释肠道屏障功能障碍的临床治疗，救治患者性命，更好的服务于医疗工作。

参考文献

[1]姚玉川.慢性消化疾病患者肠黏膜屏障功能障碍的测定及其与肠道微生态失衡的关系[J].中华消化杂志，2009，（21）：627-629.

[2]姚玉川，冯天杰，赵江华，王磊辉，申民强，王继德，熊德鑫.慢性消化病患者肠黏膜屏障功能障碍与肠道微生态失衡的关系[J].中华消化杂志，2010，（22）：120-122.

[3]顾林.谷氨酰胺与益生菌对肝硬化患者肠黏膜屏障功能的影响[J].蚌埠医学院学报，2012，（19）：57-59.

[4]程抗.益气止血方治疗多脏器功能障碍综合征并消化道出血的临床疗效初评[J].中国中医科学院，2009，（33）：124-126.

[5]宋怀宇，杨建荣.肝病患者肠黏膜屏障功能的变化及谷氨酰胺干预的研究进展[J].世界华人消化杂志，2009，（15）：271-273.

[6]汪卫东，徐方林，李峰，邹，杨洪光.连续血液净化治疗对多器官功能障碍综合征患者肠黏膜屏障功能的影响和预后的关系[J].江西医药，2009，（13）：134-136.

[7]张旋.添加不同营养素的肠内营养对改善脑外伤大鼠肠黏膜屏障功能和多巴胺受体表达的相关性研究[J].福建医科大学，2010，（11）：96-98.

[8]王波，宋怀宇，杨建荣.肠道屏障功能障碍的干预研究进展[J].世界华人消化杂志，2012，（17）：482-484.

肠道微生物研究进展篇4

微生态制剂是利用正常微生物或促进微生物生长的物质制成的活的微生物制剂，它可以调节微生态平衡［1］，维持机体内菌群的种类及数量的正常分布，起到预防疾病，提高免疫力的作用。随着微生态制剂的研发步伐的加快，微生态制剂品种越来越多，应用的范围也越来越广泛，特别是儿科。微生态制剂主要用于防治小儿变态反应性疾病、小儿肺炎继发腹泻、婴幼儿腹泻、新生儿黄疸、早产儿喂养困难疾病。本文结合临床和有关资料报道对微生态制剂的药理作用以及在儿科的临床应用进行阐述。

微生态制剂的药理作用

微生态制剂是利用正常菌群或其促进物质制成活的生物制品，其作用就是调整生态失调，保持微生态平衡，促进健康的作用，作用机理是使肠道内减少或缺乏的正常微生态在数量上或种类上恢复其生态平衡。目前，用于微生态制剂的菌种有地衣芽孢杆菌、片球菌、明串珠菌、链球菌、肠球菌、乳酸球菌、乳酸杆菌和双歧杆菌等。临床分为3个类型即益生菌、益生元和合生素。

微生态制剂的临床应用

小儿腹泻病：小儿腹泻是小儿常见的一种疾病，特别是6个月～2岁婴幼儿，发病率最高，这是由于小儿胃肠道发育尚未成熟，消化吸收功能还不健全，受饮食的冷热、软硬等变化影响很大，还与天气的冷热有较大的关系，小儿受温度的影响较大，一旦受凉，也容易造成胃肠道的不良反应，造成菌群失调，而引起腹泻，严重影响了小儿健康和发育。近年来国内外应用微生态制剂通过调整肠道微生态平衡，抑制肠道病原菌繁殖，从而达到治疗腹泻的目的。长双歧杆菌能在肠黏膜上通过磷酸壁与肠黏膜上皮细胞相互作用密切结合，形成生物学屏障［2］，构成肠道定植抵抗力，阻止致病微生物的定植与入侵，且长双歧杆菌能产生较多的乳酸和乙酸，降低肠道pH值，抑制致病菌的生长，可减少肠道毒素的产生和吸收。同时还可激活人体吞噬细胞的吞噬活性，增加人体免疫力。

功能性胃肠道疾病：功能性胃肠道疾病病因不明确，可能与肠道运动功能失调、内脏敏感性增高、黏膜免疫炎症、中枢和肠神经轴调节异常、肠道菌群紊乱等有关，目前缺乏有效的治疗。益生菌具有酸化肠道、改善排便和调节肠道免疫炎症反应的作用。对功能性消化不良、功能性便秘和功能性腹痛，推荐使用双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、枯草杆菌、酪酸梭菌等益生菌药物［3］。

微生态制剂与变态反应性疾病：目前，过敏性疾病的发病率逐年上升，已经成为全球关注的焦点，变态反应性疾病包括：药物过敏、食物过敏、特应性皮炎、结膜炎、哮喘、过敏性鼻炎等。哮喘的发生与胃肠道双歧杆菌和乳酸杆菌减少有关，应用微生态制剂可以调节菌群之间的数量与种类的平衡，使菌群失调的机体恢复正常，从而达到治疗的目的。临床上多推荐使用酪酸梭菌、枯草杆菌、粪链球菌、乳杆菌和双歧杆菌制剂作为辅助治疗。

展望

微生态制剂从应用至今，均未引起严重不良反应，是一类比较安全的药物，随着研究的深入，微生态制剂的临床作用已经得到认可和确认，病情逐步成为研究的热门话题。特别是一些发达国家，研究的更为深入，而且日益兴盛，特别是随着基因工程的发展，微生态学步入了宏基因组学时代，微生态制剂会有一个新的发展契机。

参考文献

1ParentD,BossensM,BayotD,etal.TherapyofbacterialvaginosisusingexogenouslyappliedLactobacilliacidophiliandalowdoseofestriol:aplacebocontrolledmulticentricclinicaltrial［J］.Arzneimittelforschung,2010,46:68-73.

肠道微生物研究进展篇5

中图分类号：R5

文献标识码：A

脂肪性肝病（FLD）是遗传-环境-代谢应激相关性疾病，包括酒精性肝病（ALD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）两大类。当前ALD的患病率居高不下，而NAFLD的发病率不断攀高且起病渐趋低龄化，并已成为发达国家和富裕地区第一大肝病，在我国亦有望成为慢性肝病的首要病因；并且，酒精性和非酒精性FLD可以与病毒性肝炎合并存在。更为严峻的是，NAFLD除了与ALD一样可导致肝病残疾和死亡外，还与2型糖尿病和动脉硬化性心脑血管病变密切相关。为此，FLD已成为当代肝病领域的新挑战，其对人类健康和社会发展构成严重威胁，而FLD的有效防治可望改善广大患者的预后。最新研究发现，肠道菌群紊乱及其相关肠源性内毒素血症在FLD发病中起重要作用，而重建和调整肠道微生态平衡则有助于延缓和阻止FLD的进展，减少肝硬化及其相关并发症的发生。

1肝病与肠道微生态相互影响

胃肠道生态系统是人体最大的微生态系统，含有人体最大的贮菌库及内毒素池，而肝脏与胃肠道的解剖和功能关系密切，共同组成消化系统整体。大量临床研究显示许多肝病的发生和发展与人体微生态的变化密切相关，其中肠道微生态与肝脏不但在解剖结构上，而且在功能上都有着密切的联系。肠道是肝脏这个生化加工厂的初级原料库，肝脏则通过精细的生化反应，加工着来自肠道的包括肠道菌群产生的有益的及有毒的全部物质，并使之向有利人体健康的方向转化。在病理状态下，肝脏和肠道微生态之间常相互影响，或互为因果。

肝病状态下，尤其在肝硬化及重型肝炎时，患者消化道症状明显，如恶心、呕吐、胃纳明显下降，导致肠道菌群营养底物相对不足；胆汁分泌不足，肠道内胆盐缺乏；肝脏结构和功能改变，通过肝脏血液回流受阻导致胃肠道淤血、缺氧等，这些因素的存在均可引起肠道微生态失调。此外，在慢性肝病的漫长过程中，抗生素和制酸剂的应用、肠道缺血再灌注损伤、外科手术（特别是空回肠旁路手术、盲瓣综合征）等亦可对肠道微生态产生严重影响。而肠道微生态失衡可损伤肠道屏障功能，引起肠道细菌及其各种代谢产物大量移位进入肠外器官，除易引起感染及其相关并发症外，还可过度激活免疫系统特别是肝脏的库普弗细胞，通过异常免疫反应导致肝细胞炎症坏死加剧，从而形成恶性循环。临床上，肠道菌群的失调程度随肝功能的损害加重而加重，并随肝功能好转而出现一定程度的恢复。

2肠道菌群紊乱参与FLD的发病

无论是肥胖、2型糖尿病还是酒精中毒所致肝病，均包括3个逐渐发展的病理阶段：单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝硬化。通常没有脂肪性肝炎就没有肝硬化，而没有肝硬化也就不易发生肝病残疾和死亡，尽管10年内至少有15%～25%的脂肪性肝炎患者并发肝硬化，其中30%～40%最终死于肝病，然而单纯性脂肪肝发生脂肪性肝炎的概率可能低至10%～20%。可见，脂肪性肝炎是单纯性脂肪肝发生肝硬化的重要中间环节。

与单纯性脂肪肝患者相比，酒精性和非酒精性脂肪性肝炎患者肠黏膜屏幕功能下降，伴肠道菌群紊乱（肠道双歧杆菌、类杆菌等专性厌氧菌显著减少，而肠杆菌科细菌、肠球菌、酵母菌等兼性厌氧菌显著增加）、小肠细菌过度生长及其相关肠源性内毒素血症的检出率显著增高，且小肠细菌过度生长与脂肪性肝炎的严重程度密切相关。FLD时肠道微生态失调、肠道革兰阴性杆菌过度生长繁殖、肠道定植抗力下降及肠道屏障功能受损是其肠道内毒素移位、血内毒素升高、内毒素血症形成的原因之一。而肠源性内毒素及由内毒素启动剌激肝脏库普弗细胞所产生的大量炎性细胞因子可引起肝细胞凋亡、坏死，加重肝脏原有的损伤，导致单纯性脂肪肝进展为脂肪性肝炎。

肝脏的库普弗细胞在清除包括来自肠道微生态的内毒素、细菌、真菌方面具有极其重要的作用。库普弗细胞功能发挥正常与否与肠道微生态有密切的关系。在脂肪肝时肝脏库普弗细胞激活，对内毒素的敏感性显著增强，微量内毒素血症对于脂肪堆积的肝脏可能就会构成致命性的打击。我们通过高脂饮食动物造模发现，小剂量的内毒素注射就可导致脂肪性肝炎大鼠发生急性肝功能衰竭。此外，肥胖症患者肠道细菌过度生长，可发酵肠道内未消化的食物产生酒精，这些内源性酒精亦可通过氧化应激导致脂肪沉积的肝细胞变性坏死。因此在治疗FLD时，为避免“二次打击”，需从肠道微生态的角度预防和治疗肠道毒性物质对肝脏的继发性损伤。

3FLD的微生态防治

基于FLD患者常有不同程度的肠道微生态失调，后者又可通过多种方式加重肝脏原有损伤，两者之间互为因果可形成恶性循环，若不有效预防和治疗肝病及微生态失调，可导致严重的临床后果。肠道微生态改变既可以是急剧的变化（大量广谱抗生素和强烈制酸剂的应用、重型肝炎、肠道缺血再灌注、外科手术等），也可以是缓慢的变化。若不加以有效保护肠道微生态，及时去除诱因，则最终会引起严重的生态灾难，如同客观生态失调所导致的洪水泛滥、沙尘暴等。因此推荐肠道微生态调节治疗作为FLD综合防治的一个不可缺少的方面，强调预防为主，兼顾治疗。

3．1选择性肠道脱污染：口服肠道不吸收的窄谱抗生素去除肠道革兰阴性杆菌及真菌，尽可能保护肠道专性厌氧菌，减少肠道革兰阴性杆菌过度繁殖，缩小肠道内毒素池水平，从而减少细菌移位，降低感染及内毒素血症的发生率。临床研究发现，对于重度肥胖症患者空回肠旁路手术所致脂肪性肝炎，应用灭滴灵可阻止肝病进展，减少肝硬化及其相关并发症的发生。在全胃肠外营养情况下，由于缺乏经口饮食，肠道处于淤滞状态，正常的肠功能出现障碍，脂肪性肝炎的发生率很高，而口服抗生素净化肠道亦可起到改善肝脏病变的作用。目前认为短期应用肠道去污剂治疗某些类型的肝病是相对安全的，长期使用则有待商榷。

3．2微生态调节剂的应用：微生态调节剂包括医学益生菌、益生元及合生元。医学益生菌主要有双歧杆菌、乳酸杆菌两大类，补充之目的在于恢复肠道微生态平衡，修复肠道菌膜屏障，提高肠道定植抗力，以及抑制潜在致病菌过度生长，故具有一定的抗炎作用。国际上有200多种益生菌制剂，临床研究表明双歧杆菌、乳酸杆菌联用的效果优于单一使用，其中培菲康等药物疗效比较确切。

益生元是指一类能够选择性的促进一种或多种有益菌生长，从而促进宿主健康的非消化性低聚糖，包括乳果糖（杜秘克）、乳梨醇（拉克替醇）、果聚糖、菊糖等制剂。益肝元能通过选择性地促进肠道有益菌的生长以提高其定植抗力，并籍以抑制潜在致病菌生长及其有害代谢物的产生，从而避免肠源性内毒素的产生。此外，乳果糖还可直接灭活内毒素，并通过其酸性代谢产物促进肠蠕动，加快肠道细菌及毒素的排出。我们通过动物实验研究发现，乳果糖可显著减轻高脂饮食大鼠脂肪性肝炎的肝组织学炎症坏死程度。

合生元是有选择性地将益生菌和益生元组合使用，旨在起到协同作用。国际上多采用双歧杆菌、乳酸杆菌和发酵型纤维联用。考虑到肠道内细菌的多样性和复杂性，采用单一的菌群疗法似乎力不从心，为此合生元将是今后重点研究的方向。