多细胞生物的特点范文1篇1

以下笔者就谈谈关于高中生物（必修一）中“细胞液”这一概念的学习。

在学习“细胞液”这一概念时，它的定义为：植物液泡中的液体称为细胞液，其中溶有无机盐，氨基酸，糖类以及各种色素。而在实际教学中，学生经常把它错误的理解为细胞质中液体成分，即“细胞质基质”。笔者在教学实践中，与同行老师以及学生们探讨，究其对这一概念错误理解的原因。首先，学习“细胞的基本形态结构与功能”这一板块内容时，学生们学习多种细胞器后，能把各种细胞器的结构与功能准确理解与掌握是有一定的难度。其次，学生们学习各种细胞器的结构后，认为凡是有细胞膜包围的细胞器中都会有液体成分。因此，他们把线粒体中的液体成分称为“线粒体基质”；溶酶体中的液体成分称为“溶酶体基质”；而在学习液泡时，他们就认为其中的液体成分称为“液泡基质”，那么学习细胞膜中的液体成分，应该是“细胞质基质”，却很容易错误地理解为“细胞液”。

通过多年的教学实践，笔者谈谈对“细胞液”这一概念的学习以及理解。教学中，利用知识的相互联系以及学习迁移理论，把细胞中的有膜结构包围的细胞器中的液体理解为“细胞器基质”。但是，在学习“细胞液”这一概念时，学生很容易把它错误地理解为“细胞膜中的液体成分”，这是符合人类对这一概念的感性认识呀！要深刻地理解这一概念，必须认识“液泡”这种细胞器。

液泡是植物细胞质中由单层膜包围的充满水液的囊泡，是普遍存在于植物中的一种细胞器。植物细胞中的液泡有其发生发展过程。年幼的细胞只有很少、分散的小液泡，仅占细胞体积的5%；而在成长的细胞中，这些小液泡就逐渐合并而发展成一个大液泡，占据细胞中央很大部分，有时可达细胞体积的95%以上，而将细胞质和细胞核挤到细胞的边缘。

笔者对这一概念理解为，在科学家的研究历程中，由于当初研究技术的限制，主要是观察仪器的落后，人们在观察植物细胞结构时，发现植物细胞中90%以上为液体环境，即把其命名为“细胞液”，而当初误以为细胞膜中的基质；但随着显微技术的进步，发现当初观察到的实为植物细胞中的一个细胞器“液泡”中的成分。这一点应该不难理解，由于在成熟的植物细胞中，液泡的体积占95%以上，把其他细胞器以及细胞质挤的只占有不到5%的空间，很难被人发现。而这在生物学的研究历程中并非特例。比如，在学习“细胞学术的建立与发展”时，1665年，英国科学家胡克用自己设计和制造的简易显微镜观察栎树软木塞切片时，发现其中有许多小室，就把这些小室称为细胞，实际上胡克当时看到的是细胞壁。虽然胡克发现的是个错误的惊喜，可这是人类发现细胞的第一步。而在命名“细胞液”这一概念时，也许由于当时的疏忽，但生物学家已经把“细胞液”这一概念抢先命名，因此只得把后面真实发现的细胞质定义为“细胞质基质”。这样就给在实际的生物学的概念学习中带来一定的不便与困难。

因此，教师在教学中应把“细胞液”概念清楚地讲授给学生，避免错误地理解。也许有些老师和学生认为为学习这么一个单纯的概念，花费过多的时间与精力在教学中是一种得不偿失，不抓重点而故意吹毛求疵的做法。有这样的想法的人将会大错特错。因为“细胞液”这一概念在高中学习中占有举足轻重的地位，在学习“质壁分离现象及其应用”这一知识板块时，其中发生质壁分离现象重要条件之一为“细胞液浓度

小结：高中生物的概念很多，教师首先要对不同概念进行深刻地学习与理解，然后采取有效的教学策略使这些基本概念轻松、高效的被学生理解、接受并灵活应用。当然，除了课堂上教师正确引导、讲解之外，学生还需通过记忆、反复练习，增加实践的机会，才能更好的理解和掌握生物概念，进而形成科学的生物学体系。

参考文献：

[1]陈阅增.普通生物学[M].北京：高等教育出版社.1997.

多细胞生物的特点范文篇2

关键词：肿瘤微环境；免疫疗法；免疫抑制；肿瘤屏障；抗癌治疗；检查点阻断；嵌合抗原受体T细胞

中图分类号：R730.3文献标识码：A文章编号：1671-2064（2017）07-0175-03

目前，对肿瘤的生物特征、治疗方法的重心已由肿瘤本身变为肿瘤和肿瘤细胞生活的内环境，即肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）。作为肿瘤细胞和相邻组织之间的部位，肿瘤微环境具有多种特殊的理化环境：如低氧、低pH、高间质液压（interstitialfluidpressure，IFP）、血管高渗透等，这些特征对肿瘤保持自身存活、增殖并转移有着重要影响，也是讨论“微环境―肿瘤细胞相互作用”的重点。完整肿瘤微环境的组成包括细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）、可溶性分子，和细胞基质细胞（stormalcells）[1]。其中研究最为集中、作用最为显著的是巨噬细胞、树突状细胞（dendriticcell，DCcells）、T细胞等多种免疫细胞及IL-10、促血管生成因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）等细胞因子。这些因子影响了嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorTcell，CAR-T）疗法等免疫疗法的效果，但同时其作为肿瘤细胞与周围环境交流的靶点，也为将来的治疗方法提供了新思路。

1肿瘤微环境

随着近年研究的深入，微环境影响肿瘤的免疫机制也逐渐明晰，大致可以分为调节肿瘤理化特征、构造适宜肿瘤生存的环境，及促进肿瘤扩散转移。为了实现这些目标，微环境利用了多种调控因子与内在免疫系统的作用。这种肿瘤细胞与环境的信号交流（cross-talk）在微环境中起到了重要作用，有研究者将ECM、微血管和免疫系统的关系描述为复合进化（co-evolution），以强调其相互作用[2]。

2肿瘤微环境（TME）的理化特征

（1）肿瘤血管（tumorvasculature）。肿瘤组织的血管因其特殊的性质，影响了多种微环境特征的形成，被认为是肿瘤的关键性质之一。TME中的血管与正常组织的血管相比生长空间有限，但又因为肿瘤快速的增长需要氧气与营养物质的输送，产生了大量的血管。根据RakeshJain描绘的肿瘤结构，肿瘤内部的血管解剖结构发生变动，总体排列杂乱，大量血管受到挤压，产生了间质高压（IFP）的现象。同时，随着肿瘤的体积膨胀，部分组织离开了血管组织，加重了缺氧的现象。（2）酸性环境。微环境的缺氧特点导致肿瘤细胞的葡萄糖分解只能进行无氧代谢途径，该途径产生的乳酸降低了组织的pH。新近研究也指出肿瘤细胞使用细胞膜上的V-ATPase离子交换体将H+泵出胞体外部，从而避免酸中毒。（3）免疫细胞和生物因子。癌细胞中存在的丰富的免疫细胞的生物因子直接或间接地影响了TME的特性。当肿瘤生长到1mm3时，会产生血管活性因子（VEGR）促进血管的生成。也有研究指出肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可以参与相关细胞因子的生成。另外多种免疫细胞：包括调节性T细胞（Tregs），髓源性抑制细胞（MDSC）都可分泌IL-10，IL-35，TGF-β1及FGL2抑制T淋巴细胞、NK细胞和树突状细胞（DCs）的免疫作用。临床研究中TAM与肿瘤微环境的关系也有了较为集中的进展。随着对于炎症的深入了解，慢性炎症，或“阴性炎症”对癌症的诱导作用逐渐明显，科W界发现炎症增强了肿瘤的遗传不稳定性。对于其具体机理，有猜测与病灶处聚集的TAM等免疫细胞有关。免疫细胞能在特别条件下通过活性氧和活性氮类化合物产生高度活性的化合物，导致组织上皮细胞的突变。（4）肿瘤的适应性。肿瘤不仅可以利用趋化因子使免疫细胞（K细胞、髓源抑制性细胞、巨噬细胞等）和成纤维细胞（fibroblasts）等非免疫细胞创造适宜的微环境，也能利用细胞因子适应逆境。肿瘤细胞利用缺氧诱导因子（hypoxia-induciblefactor-1αHIF-1α）来适应TME缺氧已被实验证明。HIF-1α可以稳定VEGF的mRNA，增加其转录。实验还指出肿瘤缺氧导致HIF-1α高表达，得以在缺氧条件下存活的同时继续无氧分解葡萄糖，降低pH。而酸性环境有利于囊泡对VEGF的摄取，促进血管生成，从而加强上述过程。这一由各个理化特征相关联而形成的正反馈链，再次证明了肿瘤与其微环境的整体性[3]。TME中的细胞和细胞因子图1所示。

3肿瘤微环境对治疗的影响

传统的肿瘤治疗手段，无论是化疗，放疗，手术，或是肿瘤基因靶向疗法，都难以在持久性和抗复发性上有太大的建树，其治疗效率也会从不同程度上受到TME的干扰[4]。

3.1TME理化特征影响抗癌治疗效果

肿瘤屏障。对于实体瘤的治疗，肿瘤屏障是阻碍有效治疗的一大因素，前文所述的TME特征都参与了肿瘤屏障的构成。由于肿瘤血管的特殊性，试图静脉输送药物控制肿瘤的治疗手段成效往往不高。间质高压（IFP）使得血液负载分子难以通过压力差扩散进肿瘤细胞中，往往被致密的ECM阻拦或是被组织渗出液冲洗掉。

3.2TME对免疫疗法的影响

免疫疗法是对于传统抗癌手段的突破，也是当下癌症治疗的新星。但是虽然与传统疗法相比免疫疗法在特异性、持久性上都有较好的表现，但其治疗效果仍然深受TME理化以及细胞因子环境的影响（根据新近研究仍认为以抑制作用为主）。当下的免疫疗法大致可以分为两类：抗体疗法和细胞疗法，以下将从这两个方面展开讨论[5]。

（1）抗体疗法。抗体疗法（或称干预疗法）在目前主要着眼于检查点阻断剂（CheckPointInhibitors），主要选择的靶点是CTLA-4或PD-1/PD-L1。在人体正常的免疫活动中，激活T细胞还需要T细胞膜表面的CD28与抗原提呈细胞（大多数是DCcells）表面的B7分子相结合产生的共刺激信号。鉴于TME中的Treg大量表达与CD28同源性强的CTLA-4，TME能抑制T-cells的共刺激信号，从而逃避自身免疫。所以该免疫疗法使用anti-CTLA-4antibody耗尽TME中的CTLAantigen，让T-cells得以激活，针对该靶点的药ipilimumab已被FDA批准。针对另一个靶点，当上皮细胞、肿瘤细胞等细胞接触到Th1免疫反应产生的IFN-γ时，它们就可以上调表达PD-1的配体PD-L1。药物只需阻断PD-1/PD-L1免疫检查点即可。但近来研究表明，对于一些低表达或不表达PD-1/PD-L1的肿瘤，该疗法的效果有限。

（2）细胞疗法。细胞疗法，包括过继免疫，是将人体自身的免疫细胞取出在体外培养后回输入人体发挥免疫作用。做过的尝试有将浸润淋巴细胞（TIL）分离出来，加入淋巴因子IL-2激活淋巴细胞对肿瘤的杀伤性，即LAK疗法；同理，该类型的还有CIK，CIK-DC疗法；该疗法在黑色素瘤中客观反应率高达50%-70%。但由于难以分离新鲜肿瘤组织，难以广泛使用。且免疫检查点，Treg等TME的抑制因素也影响了治疗效果。现在研究的热点主要是嵌合抗原受体T细胞（ChimericantigenreceptorTcell，CAR-T）。由CAR（ScFv单链抗体与ITAM融合）修饰的Tcells能跳过MHC，利用CAR与TCR的信号分子使Tcells特异性活化，完成增殖和杀伤。虽然CAR-T特异性好，但是目前在实体瘤方面难有进展。鉴于CAR-T目前在体瘤和血液肿瘤中治疗效果的差异大，有理由相信实体瘤的肿瘤屏障影响了CAR-T的疗效。与血液肿瘤相比，实体瘤缺乏特异性靶点，肿瘤的免疫逃逸较难解决。并且，实体瘤肿瘤体积大，具有典型的TME理化特点，导致Tcells难以趋化，也难以渗透致密的ECM进入肿瘤发挥效用。

4针对微环境改善治疗手段

TME为肿瘤治疗带来诸多困难的同时也为将来药物、治疗方法的设计提供了良好的靶点和思路。其中常常被提及的就是联合治疗，即不再强调免疫疗法一枝独秀的地位，而是将其与传统的治疗手段结合起来，让化疗、放疗，和手术破解肿瘤屏障，实现免疫疗法的高效。早在1966年StanleyE.Order就提出先对实质性肿瘤进行小剂量辐射，让肿瘤屏障的效果减弱；再使用单克隆抗体进行免疫治疗。事实上科学界也有大量实验把目光转向了上文提到的VEGR，即血管活性因子。虽然试验中anti-VEGFantibody存活率提升效果不及预期，但将其作为潜在的辅助免疫疗法的手段，即先用anti-VEGFantibody技术诱使血管正常化（vasculaturenormalization）再进行免疫治疗不失为一种有潜力的方法[6]。

5结语

对细胞微环境的理解标志着人类对于肿瘤的实质的认识又上了一个新台阶。与传统的观点不同，我们不能将肿瘤与它周围的“生态系统”分隔开，而是要意识到肿瘤及其基质，和多种瘤内细胞，细胞因子是一个整体。而肿瘤也不能简单地看做由于基因异常所致的组织增生物，而是要理解肿瘤如何利用微环境的特性躲避自身免疫，增殖并转移。理解这些特征，其根本目的还是要补充、改良现有的治疗手段：

（1）肿瘤干细胞（cancerstemcell，CSC）随着人们对TME了解的深入吸引了越来越多的注意。CSCs与成纤维细胞，转移生长因子（TGF）和TCM等TME中肿瘤转移相关细胞、因子的关联还需要更深入的探究。深入了解肿瘤干细胞对于控制肿瘤转移、复发，提高患者长期存活率有重要意义。（2）TME的特征为治疗造成了阻碍，但也是双刃剑。TME鲜明的特征为诊断提供了很大的机遇，如Hiratsukaetal.发现肺部肿瘤在转移前会上调表达基因金属蛋白酶-9（MMP-9）。已有研究以此为靶点设计纳米材料，试图实现肿瘤的精确定位。对于治疗而言，无论是通过TME直接锚定肿瘤细胞，还是通过作用于TME间接抑制肿瘤细胞，微环境都提供了相当多的可能。纳米材料在利用TME特点方面，研究人员设计了纳米粒子作为载体，将药物加载与内部或是修饰在表面，已报告有增强靶向性，延长半衰期等特点。

参考文献

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多细胞生物的特点范文篇3

【关键词】microrna；干细胞；自我更新；分化；诱导多能干细胞

micrornas(mirnas)是一些长度为21-25个核苷酸，在转录后水平调控基因表达的非编码的小rnas。mirnas最早的两个成员是在研究c.elegans的发育调控时发现的。自此，在几乎所有的后生动物如涡虫，果蝇，植物，哺乳动物的基因组中都发现了mirnas[1]。它们主要作用于mirna，使其发发生特异性地降解或者阻止其翻译，从而调控动植物的发育和生理过程。

干细胞是一类能够自我更新并具有多向分化潜能的早期未分化细胞,不仅是器官发生过程中早期分子活动的研究工具,且已成为多种退行性疾病组织修复和再生的种子细胞。由于干细胞具有广泛的应用前景,相关的发育分化模型的建立、干细胞发育分化的基因调控及微环境的影响,已成为近年来医学和生物学领域研究的热点。mirnas作为一个广泛存在的可对基因表达进行调控的分子,在动植物的发育和生理活动中起着非常重要的作用，包括抵御病毒，在发育中调控基因的表达，控制发育的阶段，维持干细胞的稳定等等。mirnas在干细胞中的特异性地表达，尤其在胚胎干细胞和造血干细胞中相关mirnas的发现、功能的研究,揭示了mirnas可能在干细胞的自我更新和多项分化中发挥重要作用。

1mirna和干细胞的研究

mirna是一类～22nt具有调控功能的非编码rna，它们主要参与基因转录后水平的调控。这些mirna基因首先在细胞核内转录成前体转录本(primarytranscriptsmirna,pri?mirna)，在drosha酶的作用下剪切形成～60-70nt的mirna前体（或者称为pre?mirna），然后ran?gtp和exportin5将pre?mirna转运到细胞质，随后，另一个核酸酶dicer将其剪切产生约为22个核苷酸长度的mirna:mirna*双链。这种双链很快被引导进入rna诱导沉默复合体(risc)中，其中一条单链mirna被降解，另一条成熟的单链mirna分子，通过与靶基因的3′utr区互补配对，对靶基因mirna进行切割或者翻译抑制[2]。mirna具有如下特点[3-5]：①细胞特异性：不同组织不同细胞，mirna的表达谱及序列特征不同，这可以作为某些组织或细胞的特异性分子标志；②“时空”特异性：细胞在不同发育阶段，mirna组成不同，在特定细胞的特定阶段“出现”特定的mirna，决定细胞的分化方向和分化时相，是细胞定时、定向分化的开关；③保守性：不同种属、不同组织器官以及不同细胞之间相同或相似的mirna分子具有相似的调控功能；④mirna作用靶点：多为呈“时空”特异性表达的转录调控基因以及凋亡调控基因，通过调控细胞增殖和细胞凋亡，从而调控细胞功能和结构的特化。

干细胞具有多向分化潜能，它如何从一个充满各种可能性的通用细胞类型演变成从事特定工作的“专业”细胞，是干细胞研究的谜题。近年来，mirna在干细胞定向分化和自我更新功能维持中的作用，逐渐被科学家们发现，目前已经掀起mirna在干细胞研究中的热潮。

目前发现胚胎干细胞和多种成体干细胞中均存在各自特异的mirna。houbavity等[6]在小鼠胚胎干细胞中克隆了15个mirna,suh等[7]则在人胚胎干细胞中找到了36个mirna基因，这些mirnas多数在胚胎发育过程中逐渐减少，少数持续表达甚或表达升高。随着细胞的分化，mirnas的表达也发生了明显的改变。mirnas和mirnas的相互作用对于维持干细胞的多能性及其分化非常重要。因此许多试验希望可以通过分析人胚胎干细胞中的mirnas的表达来描述人的胚胎干细胞。

2mirna对干细胞生物学行为的调控

2.1mirna调控了干细胞的自我更新

自我更新是干细胞的一个重要特征，从这个层面来说，干细胞与肿瘤细胞一样都可以持续分裂。因此，如何调节恰当的细胞分裂，使其不会因为太少导致组织发生缺陷，又不至于过分增殖恶化为肿瘤，是干细胞生物学研究的一个攸关问题。

在多能胚胎干细胞中，有特殊mirna的簇集表达，这些mirna明显区别于分化之后的胚胎和成体[7]，暗示这些mirna对于干细胞的自我更新具有一定作用。决定细胞继续增殖还是停止分裂或分化，在g1期由周期依赖性蛋白激酶抑制子p21所调控[8]。

有研究者通过使用果蝇胚胎作为模型系统，证明了mirna?1有助于早期胚胎阶段的心脏祖细胞（即干细胞）的决定。mirna?1有助于维护末期胚胎阶段中的心脏前体，可以调节心脏细胞的分化机制。这都说明mirnas调控了干细胞的自我更新。

另外，dicer酶对于胚胎的发育和干细胞的维持是必不可少的。dicer敲除的突变体在发育早期胚胎是致死的，在dicer?null的胚胎中，根本检测不到es细胞系[9]；dicer缺陷的“escaper”和dicerflox/null细胞相比，细胞周期发生了改变，g1期和g0期的细胞有了轻微的增加，相应地，g2期和m期的细胞减少。这种现象可能是由于本应该在es细胞中表达的抑制细胞周期抑制子的mirnas的缺失导致的。基因组的组成和结构也受到了影响从而激发了细胞周期检验点的反应，阻止了细胞的进一步增值[10]。

mirnas对于果蝇的gscs的分化的控制是必不可少的。果蝇基因组中有两种dicer异构酶：dicer?1和dicer?2[9]。dicer?1对于干细胞的加工是必需的，而dicer?2是形成sirna所必需的。dicer?1(dcr?1)的缺失完全破坏了mirna途径，但对sirna途径的影响是非常微弱的。分析gscs的dcr?1突变体发现，生殖细胞孢囊的产量明显下降。gscs的dcr?1的突变体看起来是正常的，但是在细胞周期控制方面存在明显的缺陷。根据细胞周期标记物和一些遗传的相互作用的研究发现，gscs的dcr突变体推迟了g1到s期的转换。干细胞对外界的信号非常敏感，比如营养依赖的胰岛素受体活化可以使干细胞停滞在g1/s期。胚胎干细胞是通过mirna通路来调节p21/p27/dacapo对cdk的抑制作用从而使自身停滞在g1/s期。当外界环境不利于干细胞分裂时，关键的mirna被下调，p21/p27/dacapo的水平上升，从而导致干细胞停滞在g1/s期[11]。但是，参与此过程的具体mirna是哪些，至今仍未有报道，更深入的机制仍需研究。对于成体哺乳动物干细胞是否有类似的mirna?p21调节机制以及是否依赖于环境因素，也还需要更多的实验证实。

2.2mirna参与神经干细胞的分化调控过程

神经系统是一个高度分化的器官，在已经鉴定的mirnas中，约有70％可以在哺乳动物的脑中检测到，说明了这些mirnas在神经发生中可能的作用[12]。对哺乳动物脑发育过程中高度表达的mirnas的研究表明，在发育起始的mirnas和特异性分化后表达的mirnas有显著的不同[13]。前体细胞顺序表达一系列mirnas，在分化过程中发生了特异性的表达。例如小鼠胚胎干细胞中的mirna?124a和mirna?9特异性地决定神经干细胞的发育形成,并且初步推测可能是通过作用于stat信号转导通路发挥作用[14]，mirna?23，mirna?26和mirna?29的上调表达导致分化形成神经胶质，而mirna?9和mirna?125在神经元和神经胶质细胞中均有表达。let?7家族成员也高度存在于神经系统中。在斑马鱼的神经组织和老鼠的发育过程中[41]，let?7家族成员都是高度表达的。在神经分化过程中，通过转录激活和增强前体物的加工活性可以显著诱导let?7家族成员的成熟，这表明了let?7在神经特异分化中的作用[15]。

预测还发现，在成年的哺乳动物中，含量最为丰富的是mirna?124，有1100多个基因的结合位点。将mirna?124导入hela细胞中，可以下调100多种基因的表达[16]，并且促进了神经样mirna的表达。最近，在鸡的神经管中发现层粘连蛋白gammal和整合素betal1也是mirna?124的作用位点。而且，mirna?124可以和小的c端结构域磷酸酶1（scp1）的3’utr结合，这种磷酸酶在神经发育过程中起着重要作用。识别神经系统中mirna的靶序列对于我们更好地了解神经干细胞的自我更新和分化是非常重要的。

2.3mirna调控造血干细胞的发育

造血干细胞定向分化潜能受mirna调控，在各系祖细胞中高表达mirna可能起着定向分化调控作用。chen等[17]在小鼠的骨髓造血细胞中克隆了100个特异的mirna,并已确定一些mirna在造血组织中优先表达,如mirna?142在b淋巴细胞和髓系粒细胞中表达增高，mirna?181在b淋巴细胞中选择性表达上调，其中，mirna?181在骨髓祖细胞阴性谱系中高水平表达并只在b淋巴细胞中上调，在体内和体外mirna?181的过表达可提高b细胞的数量，表明mirna?181可能是b细胞分化中的一个正调节因子，参与造血干细胞向b细胞谱系的分化。

felli等[18]发现，在脐血cd34+造血祖细胞向红系发育过程中，mirna?221和222表达逐渐下降。这2个mirna作用于kit基因的3′utr，在cd34+细胞中转染mirna?221和222的寡核苷酸或者慢病毒表达载体，可导致红系增殖和分化障碍，伴随kit蛋白水平下降。nod?scid小鼠体内实验表明，转染后cd34+细胞的增殖能力和干细胞功能受损；反之，阻断mirna?221和222表达，则促进早期红系增殖。实验表明，mirna?221和222的表达下降可促进红系发育。

最近发现，mirna还调控了造血干细胞自我更新[19]。造血干细胞能够制造对分化成血细胞至关重要的蛋白质，但是这些蛋白被1套mirna阻断，将造血干细胞维持在原始状态。利用非增殖病毒载体将mirna转染入造血干细胞，检测造血干细胞的自我更新能力。第1个进行检测的是mirna?155，已经被证实能够终止干细胞发育成红血球和白血球，没有转染的干细胞可以发育成熟，而转染了mirna?155的干细胞则很少能发育成熟为红血球和白细胞。

3mirna决定了干细胞的命运

3.1mirna操纵胚胎干细胞的命运

研究表明两种依赖于血清应答因子（serumresponsefactor,srf）的肌特异mirna?1和mirna?133，能促进胚胎干细胞的中胚层形成，同时在心肌祖细胞的进一步分化过程中有着不同的作用：mirna?1能促进小鼠和人类胚胎干细胞向心脏细胞的分化过程，而mirna?133则阻止肌浆蛋白祖细胞的分化，mirna?1和mirna?133在发育的肌细胞中是同时表达的。mirna?1和mirna?133是一种强有力的非肌性基因表达的抑制因子，并且能抑制小鼠以及人类胚胎干细胞分化过程中的细胞命运。两种mirna都增加了胚胎干细胞的中胚层特异性，并且抑制它们向内胚层及神经外胚层的分化。

其中，mirna?1的作用部分通过notchliganddelta?like1（dll?1）的翻译阻遏实现，mirna?1的表达导致dll?1的翻译阻遏，并利用shrna降低干细胞中dll?1的表达。此外，mirna?1和mirna?133能强有力的抑制内胚层以及神经外胚层的基因表达，这表明两者之间或许有着很多共同作用目标。对于胚胎干细胞的基因表达分析表明，mirna?1和mirna?133调节多个相同通路。可见肌特异性mirna能增强非肌性基因的抑制，并且mirna能用于多能胚胎干细胞的细胞命运调节[21]。

3.2mirna提高了ips的转化效率

自ips出现以来，转化效率一直是横跨在ips技术面前的障碍。有研究表明，将头发里的角质细胞进行重组诱导ips细胞，发现转化效率可提高100倍。最近发现将两种因子p53sirna和utf1和四个诱导基因（oct4,sox2,klf4和c?myc)一起转染到人成纤维细胞中，ips的诱导效率也可提高100倍，而且，剔除c?myc（具有致癌性基因）同样可以成功诱导ips[22]。

4展望

不同的干细胞类型表达的mirnas不同，在干细胞的不同发育阶段也存在着特异性的mirnas的表达，我们有理由相信，mirnas在调控干细胞的分化和自我更新方面具有非常重要的作用。mirna作为一种新的调控基因表达的小分子rna，对干细胞的研究提供了一种新的途径。

随着干细胞复杂的分化调控的研究，我们将更好地了解mirnas和一些转录因子的相互作用，从而弄清整个细胞内的调控网络。目前关于mirnas对于干细胞生物学行为调控的研究还很少，mirnas在干细胞中究竟是如何起作用的？它的作用靶位有哪些？关于其调控分化的模型在哺乳动物也成立么？这些问题都有待进一步地探讨。基于多分化潜能和功能谱系不同的干细胞是由遗传和表观遗传共同决定的，作为组织工程的“种子细胞”，弄清它内部的mirnas的作用通路，有助于揭示干细胞发育过程的基因调控。我们的终极目标是希望将mirnas调控干细胞的分化作为一种潜在的治疗手段，以便更好地了解一些特异性的细胞通路中的mirnas，治疗癌症等疾病。

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多细胞生物的特点范文篇4

植物毒素是植物次生代谢产物，具有系统演化的特性，对植物自身的生长发育不是必需的，还可能有一定的负面影响，但可以对其天敌进行一定程度的反制。如马铃薯绿色部分的茄碱、艾蒿中的挥发性油、漆树中的乳汁等。一般而言，植物的幼嫩组织是无毒的，或者毒性较小，而在老组织中积累较多，这和进化发育生物学的观点是符合的，即负责制造植物毒素的基因应该在植物发育的晚期表达，否则可能对植物的生长发育带来灾难性的后果[1]。大多数植物都有毒，只是性质、程度有别。草食动物(包括人)的多样化饮食是防止特定毒素在体内大量积累一种反制措施[2]。据报道，恐龙的灭绝可能与植物发展出新毒素有相关性。英国科学家托尼•斯韦因认为，恐龙的灭绝可能与被子植物的出现有关，在被子植物的组织内含有大量的生物碱，如泻花碱、马钱子碱等，恐龙将其摄入后，由于毒素积累而造成死亡、灭绝。此外，产生毒素也是营固着生活的真菌的御敌方式，某些动物(如毒蛇、蟾蜍等)也利用毒素作为进攻或防御的手段。大多数种子都是有毒的，因为种子一旦被吃掉分解，植物的最核心利益———生殖就被破坏了[2]。制造毒素是植物的一种常规策略，在毒素的制造上可谓极尽微妙，当然这是自然选择保留的本能行为而非“有意识”为之。有些植物在动物啃食之后，其毒素含量增加，如马铃薯和番茄，在人工损伤后，蛋白酶抑制剂含量增加。有些植物在受到伤害后，能产生新的毒素，如受到树蜂伤害的松树，其酚代谢改变，而产生新的化学物质[3]。由此可见，植物毒素的产生不是植株正常代谢的组成性物质，而是刺激(诱导)后的产物，这可能是通过信号转导的途径来进行的。植物毒素可用于入药[4]，基于此，人们设想通过细胞培养的方法提取植物毒素，但植物毒素在产生时的诱导性特点决定了在实验室条件下生产植物毒素，可能有大量的基础问题需要解决，如植物毒素生物合成的信号途径、加工过程等。

植物的防御性特化结构的形成可发生在亚细胞、细胞、组织和器官等不同水平上。细胞壁是植物细胞的重要结构，某些防御性细胞的壁特异加厚，形成含有木质的次生壁，如梨果肉中的石细胞成簇存在，形成坚硬的颗粒[5]，影响动物的口感，迫使动物吐出，以给种子萌发留下充足的营养。此外，在种子的果皮和种皮中普遍存在大量石细胞[5]，对种子进行机械保护，这也是自然选择对植物生殖利益的维护。坚硬的果皮和种皮对种子的萌发有一定的阻碍作用，但相对于被吃掉的严重后果而言，植物不得不作出妥协，即自然选择在被吃掉和难萌发之间进行了平衡，以实现有效生殖的最大利益。制造坚硬的果皮、种皮和制造种子毒素都是为生殖利益服务的，二者兼具显然可以更有效地保护种子，但植物付出的代价也更大，如产生的种子数目减少，对生殖资源是一种损失。自然选择在此进行了巧妙的平衡，凡是具有坚硬果皮、种皮的种子一般无毒或少毒，但也不乏例外，如橡树籽既具有坚硬的外壳也含有毒素[2]。表皮是植物体最外面的保护组织，在表皮上除了具有分泌多种毒素的分泌结构外，还有的特化形成皮刺，刺伤取食者的口腔以自我保护，如玫瑰茎上的皮刺。形成刺状结构可能是一种有效的防御手段，多种不同来源的结构也特化成了刺，如叶刺和茎刺，前者是由叶变态而来，如刺槐的托叶特化为刺；后者由茎变态而来，如山楂、皂荚上的刺。有些植物的种子上带有刺状结构，如苍耳、蒺藜上的皮刺，这可谓“武装到牙齿”的生动体现，可对其生殖资源进行有效保护。此外对苍耳而言，其皮刺在防御的基础又发展出帮助种子散播的作用—其皮刺上有倒勾，可以黏附在动物的皮毛上。某些刺状结构的杀伤程度尚具有类似动物的“学习”行为，如悬钩子的皮刺在被牛啃食后变得长而尖[3]。

植物营固着生活，所有的细胞都被细胞壁束缚着不能自由移动，所以，植物体内不存在形成免疫系统的物质基础，植物细胞程序性死亡可为抵御病原微生物的侵染提供一定的保障。当植物细胞被病原微生物侵染时，可引起过敏反应，致宿主细胞程序性死亡，抑制病原微生物的生存和进一步侵染。这种通过部分细胞的死亡而换来整个植株的生存并最终服务于该植株有效繁殖的措施，是为自然选择所保留的。此外，木栓是形成周皮的一种细胞，是由死亡细胞构成的，对气体、有机溶剂有一定的隔绝作用[6]，但未见木栓细胞对病原微生物的隔绝作用的报道，基于木栓细胞的以上作用，相信在木栓细胞在隔绝病原微生物方面也发挥一定的作用。部分细胞通过程序性死亡的方式来保全整个植株的生存，并最终服务于有效生殖的利益，不但是发育的需要[7]，也是抵御外来微生物入侵的重要方式，如上述的石细胞即已死亡。不独植物如此，动物也采取了同样的方式，如构成哺乳动物的毛发和指甲均是已死亡的细胞，这些死细胞构成的组织对动物的保暖、隐匿和恫吓等发挥一定的作用。

植物相对高等动物而言具有很高的生殖效率，在一个生殖周期内所产生的种子(孢子)较动物要高出很多倍。这样可以达到两个效果：子裔数量的增多和遗传多样性的增加，这可以为植物迅速补充被草食动物、病原微生物等致死的植株数量和快速进化以努力适应生存斗争创造条件。这可能是处于食物链下层的生物所普遍采取的策略，如部分鱼类，可产生大量的、卵子。植物又是长寿命的，从这一点上看，寿命是生殖的手段。

多细胞生物的特点范文篇5

免疫学概论

一、免疫系统的基本功能

免疫(immunity)：是免疫系统抵御抗原异物的侵入，识别“自己”和“非己”的抗原，对“自己”的抗原形成天然免疫耐受，对“非己”抗原进行排除，维持机体内环境平衡和稳定的生理功能。

抗原的概念稍后会介绍，这里通俗的说，就是机体认为不是自己的，外界来的大分子物质。比如输血，如果输的血型与自身的血型不同，机体就认为这种血是外来的“抗原”

免疫系统包括：免疫器官、免疫细胞、免疫分子

机体的免疫功能概括为：①免疫防御

②免疫监视

③免疫自身稳定

免疫功能

正常生理功能

异常病理功能

免疫防御

清除病原微生物及其他抗原性异物

超敏反应(过度)．免疫缺陷病(不足)

免疫自身稳定

清除损伤或衰老的细胞

自身免疫性疾病

免疫监视

清除突变或畸变细胞

肿瘤发生，病毒持续感染

二、免疫应答的种类及其特点

免疫应答（immune

response）：是指免疫系统识别和清除抗原的整个过程。分为固有免疫和适应性免疫

⒈固有免疫（innate

immunity）：也称先天性免疫或非特异性免疫，是生物长期进化中逐步形成的，是机体抵御病原体入侵的第一道防线

特点：先天具有，无免疫记忆，无特异性。

⒉适应性免疫(adaptive

immunity)：亦称获得性免疫或特异性免疫。由T、B淋巴细胞介导，通过其表面的抗原受体特异性识别抗原后，T、B淋巴细胞活化、增殖并发挥免疫效应、清除抗原；须经历克隆增殖；

分为三个阶段：①识别阶段

②活化增殖阶段

③效应阶段

三个主要特点

①特异性

②耐受性

③记忆性

因需要细胞的活化、增殖等较复杂过程，故所需时间较长

第二章

免疫组织与器官

免疫系统（Immune

System）：由免疫器官、免疫细胞和免疫分子构成。

免

疫

系

统

免疫器官

中枢

胸腺

T细胞分化、发育、成熟的场所

骨髓

各种血细胞和免疫细胞发生及成熟的场所

外周

淋巴结

TB细胞定居，免疫应答，过滤作用

脾脏

粘膜相关

淋巴组织

⒈参与黏膜局部免疫应答

⒉（B细胞）产生分泌型IgA

免疫细胞

造血干细胞

产生红细胞及免疫细胞

淋巴细胞

细胞免疫和体液免疫

抗原提呈细胞

捕获、处理并递呈抗原

其他免疫细胞

免疫分子

抗体

补体

细胞因子

MHC分子、CD分子

第一节

中枢免疫器官和组织

中枢免疫器官，是免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所

一、骨髓

是各种血细胞和免疫细胞发生及成熟的场所

㈠骨髓的功能

⒈各类血细胞和免疫细胞发生的场所

⒉B细胞分化成熟的场所

⒊体液免疫应答发生的场所

再次体液免疫应答的主要部位

二、胸腺

是T细胞分化、发育、成熟的场所

㈠胸腺的结构

胸腺分为皮质和髓质。皮质又分为浅皮质区和深皮质区；

㈡胸腺微环境：由胸腺基质细胞、细胞外基质及局部活性物质（如激素、细胞因子等）组成，其在胸腺细胞分化发育过程的不同环节均发挥作用。

㈢胸腺的功能

⒈T细胞分化、成熟的场所

⒉免疫调节

⒊自身耐受的建立与维持

第二节

外周免疫器官和组织

外周免疫器官

是成熟淋巴细胞定居的场所，也是这些淋巴细胞针对外来抗原刺激启动初次免疫应答的主要部位

一、淋巴结

1.

T、B细胞定居的场所

⒉免疫应答发生的场所

⒊参与淋巴细胞再循环

⒋过滤作用（过滤淋巴液）

二、脾

人体最大的外周免疫器官

⒈T、B细胞定居的场所

⒉免疫应答发生的场所

⒊合成某些生物活性物质

⒋过滤作用（过滤血液）

三、粘膜相关淋巴组织（MALT）

主要指呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道粘膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织，以及某些带有生发中心的器官化的淋巴组织

⒈参与黏膜局部免疫应答

⒉（B细胞）产生分泌型IgA

四、免疫细胞

免疫细胞（immunocyte）：是指所有参与免疫应答或与之有关的细胞。根据免疫细胞在免疫应答中的作用可概括为四类：

①淋巴细胞：包括T、B淋巴细胞，由于T、B细胞可以TCR、BCR特异识别抗原故也称抗原特异性淋巴细胞。其分别介导细胞免疫和体液免疫。

②抗原递呈细胞（APC细胞）：包括树突状细胞、巨噬细胞等。能捕获、处理并递呈抗原的细胞，在免疫应答过程中具有重要的递呈抗原肽及免疫调节作用。

③吞噬细胞：包括单核-巨噬细胞和中性粒细胞。具有吞噬和杀菌功能，在固有免疫中发挥重要作用。

④自然杀伤细胞:即NK细胞,可自发杀伤病毒感染细胞及肿瘤细胞，在固有免疫中发挥重要作用。

第三节

淋巴细胞归巢与再循环

成熟淋巴细胞离开中枢免疫器官后，经血液循环趋向性迁移，并定居于外周免疫器官或组织的特定区域，称淋巴细胞归巢。

淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官或组织间反复循环的过程称为淋巴细胞再循环

淋巴细胞再循环及其生物学意义

①使体内淋巴细胞在外周免疫器官和组织分布的更趋合理

②淋巴细胞可不断从循环池中得到新的淋巴细胞得到补充

③增加了抗原和APC接触的机会

④使机体所有免疫器官和组织联系成为一个有机整体，并将免疫信息传递给全身各处的淋巴细胞和其他免疫细胞

第三章

抗原（1）

抗原(Antigen,

Ag)：是指能与T细胞、B淋巴细胞的TCR（T

细胞受体）或BCR（B细胞受体）结合，促使其增殖、分化，产生抗体或致敏淋巴细胞，并与之结合，进而发挥免疫效应的物质

抗原有两个重要特性：免疫原性、抗原性

免疫原性：抗原刺激机体产生免疫应答，诱导产生抗体或效应淋巴细胞的能力

抗原性：即抗原与其所诱导产生的抗体或效应淋巴细胞特异性相结合的能力

半抗原/不完全抗原：仅具备抗原性而不具备免疫原性的物质。

TCR:

T

cell

receptor,T细胞受体；BCR就不用解释了吧，要记住哦，后面就这么叫了

第一节

抗原的异物性与特异性

一、异物性

异物即非“己”的物质。一般来说，抗原与机体之间的亲缘关系越远，组织结构差异越大，异物性越强，其免疫原性就越强。

①异物性不仅存在于不同种属之间；

②也存在于同种异体之间，如同种异体移植物是异物，也有免疫原性；

自身成份也可被机体视为异物。（如发生改变；在胚胎期未与免疫活性细胞充分接触。）

二、特异性

是指抗原刺激机体产生免疫应答及其与应答产物发生反应所显示的专一性，即某一特定抗原只能刺激机体产生特异性的抗体或致敏淋巴细胞，且仅能与该抗体或对该抗原应答的淋巴细胞有特异性结合。

1.抗原表位

决定抗原特异性的结构基础是存在于抗原分子中的抗原表位。抗原表位(epitope)、又称抗原决定簇（antigenic

determinant）

①抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团；

②它是与TCR/BCR及抗体特异性结合的基本结构单位

2.抗原表位的类型：

构象表位：前者指短肽或多糖残基在空间上形成的特定的构象，也称非线性表位

顺序表位：又称线性表位，由连续性线性排列的短肽构

抗原结合价(antigenic

valence):指一个抗原分子上能与相应抗体发生特异性结合的抗原决定簇的总数

T细胞抗原表位和B细胞抗原表位的概念及区别：

T细胞表位

B细胞表位

识别表位受体

TCR

BCR

MHC分子参与

必需

无需

表位性质

主要为线性短肽

天然多肽、多糖、脂多糖、有机化合物

表位类型

线性表位

构象表位或线性表位

表位位置

抗原分子任意部位

抗原分子表面

3.表位－载体效应(carrier

effect)

B

细胞应答产生抗体需要

Th

细胞的辅助。半抗原为简单分子，只能提供B细胞表位；载体则提供Th细胞识别的T细胞表位。

在免疫应答中，B细胞识别半抗原，并提呈载体表位给CD4+

T细胞，Th细胞识别载体表位，这样载体就可把特异T－B细胞连接起来（T-B桥联），T细胞才能激活B细胞。

4.共同抗原表位(common

epitope)

①某些抗原分子中常带有多种抗原表位，不同抗原之间含有的相同或相似的抗原表位。

②某些抗原不仅可与其诱生的抗体或致敏淋巴细胞反应，还可与其他抗原诱生的抗体或致敏淋巴细胞反应。

、

5.交叉反应(cross-reaction)：抗体或致敏淋巴细胞对具有相同和相似表位的不同抗原的反应。

第二节

影响抗原免疫应答的因素

一、抗原分子的理化性质

1.化学性质:：大分子有机物，如蛋白质、糖蛋白脂蛋白和多糖类、脂多糖等都有免疫原性。

2.分子量大小：分子量越大，含有抗原表位越多，结构越复杂，免疫原性越强。大于100kD的为强抗原，小于10kD的通常免疫原性较弱，甚至无免疫原性。

3.结构的复杂性

4.分子构象

(conformation):某些抗原分子在天然状态下可诱生特异性抗体，但抗原分子构象发生改变，可以影响其抗原特异性甚至免疫原性。此因素主要影响

B

细胞免疫。

5.易接近性(accessibility):

是指抗原表位能否被淋巴细胞抗原受体所接近的程度。

6.物理状态：一般聚合状态的蛋白质较其单体有更强的免疫原性；颗粒性抗原的免疫原性强于可溶性抗原。因此常将免疫原性弱的物质吸附在某些大颗粒表面，可增强其免疫原性。

二、宿主方面的因素：

①遗传因素

②年龄、性别与健康状态

三、抗原进入机体方式的影响：

①抗原剂量要适中，太低和太高则诱导免疫耐受；

②免疫途径：皮内免疫>皮下免疫>腹腔注射/静脉注射>口服易诱导耐受；

③注射间隔时间要适当，次数不要太频；

④要选择好免疫佐剂，弗氏佐剂主要诱导IgG类抗体产生，明矾佐剂易诱导IgE类抗体产生。

第三节

抗原的种类

一、根据诱生抗体时需否Th细胞参与分类

1.胸腺依赖性抗原（thymusdependent

antigen,

TD-Ag）：需在T细胞辅助才能激活B细胞产生Ab，由T细胞表位和B细胞表位组成。绝大多数Ag属此类。

2.胸腺非依赖性抗原（thymus

independent

antigen,TI-Ag）：需T细胞辅助或依赖程度较低即可刺激机体产生抗体，由多个重复的B表位组成。少数Ag属此类。如细菌多糖、聚合鞭毛蛋白等。

3.TD-Ag与TI-Ag的特性比较

胸腺依赖性抗原

胸腺非依赖性抗原

组成

B、T细胞表位

重复B细胞表位

T细胞辅助

必需

无需

免疫应答类型

体液、细胞免疫

体液免疫

抗体类型

多种

IgM

免疫记忆

有

无

化学组分

蛋白质

多糖

二、根据抗原与机体的亲缘关系分类

1.异嗜性抗原（heterophilic

antigen）（Forssman

抗原):为一类与种属无关，存在于人、动物及微生物之间的共同抗原。如：溶血性链球菌的表面成分与人肾小球基底膜及心肌组织。

2.异种抗原（xenogenic

antigen）：来自不同种属的抗原。

3.同种异型抗原（allogenic

antigen）：HLA；ABO系统和Rh系统等。

4.自身抗原（autoantigen）：在感染、外伤、服用某些药物等影响下，使免疫隔离部位的抗原释放，或改变和修饰了的自身组织细胞，可诱发对自身成分的免疫应答，这些可诱导特异性免疫应答的自身成分称为自身抗原,例如晶状体抗原等。

5.独特型抗原（idiotypic

antigen）：T细胞抗原识别受体（TCR）及BCR或Ig的V区所具有的独特的氨基酸顺序和空间构象，可诱导自体产生相应的特异性抗体，这些独特的氨基酸序列称为独特型（idiotype,

Id）抗原而成为自身免疫原，所诱生的抗体（即抗抗体，或称Ab1）称抗独特型抗体（AId）。

三、根据抗原是否在抗原提呈细胞内合成分类

1.内源性抗原(endogenous

antigen)：指在抗原提呈细胞内新合成的抗原。如病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞内合成的肿瘤抗原等。此类抗原在细胞内加工处理为抗原短肽，与MHC-Ⅰ类分子结合成复合物，被CD8+T细胞的TCR识别。

2.外源性抗原(exogenous

antigen)：指并非由抗原提呈细胞合成、来源于细胞外的抗原。抗原提呈细胞可通过胞噬、胞饮和受体介导的内吞等作用摄取外源性抗原，如吞噬的细胞或细菌等。在内吞体及溶酶体内，此类物质被酶解加工为抗原短肽后，与MHC-Ⅱ类分子结合为复合物，被CD4+T细胞的TCR识别。

第四节

非特异性免疫刺激剂

一、超抗原

普通蛋白质抗原可激活机体总T细胞库中万分之一至百万分之一的T细胞。

某些抗原物质，只需要极低浓度(1~10ng/ml)即可激活2％~20％T细胞克隆，产生极强的免疫应答，这类抗原称之为超抗原(superantigen,

SAg)。

SAg的作用特点：

①具有强激活T细胞作用

②不需APC处理

③可激活T细胞，又可致T细胞产生免疫耐受或抑制.

实际为多克隆激活剂，有内源性和外源性之分

二、佐剂

预先或与抗原同时注入体内，可增强机体对该抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强性物质，称为佐剂（adjuvant）。

分类：

①生物性：卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌(CP)、脂多糖(LPS)和细胞因子(如GM-CSF);

②无机化合物：氢氧化铝[Al(OH)3]；

③人工合成：双链多聚肌苷酸：胞苷酸(poly

I:C)和双链多聚腺苷酸：尿苷酸(poly

A:U)；矿物油；脂质体；免疫刺激复合物(ISCOMs)

；含CpG脱氧寡核苷酸

等。

弗氏完全佐剂(Freund's

complete

adjuvant,

FCA)、弗氏不完全佐剂(Freund's

incomplete

adjuvant,

FIA)是目前动物试验中最常用的佐剂。

作用机制：

①改变抗原物理性状，延缓抗原降解和排除，延长抗原在体内潴留时间；

②刺激单核－巨噬细胞系统，增强其对抗原的处理和提呈能力；

③刺激淋巴细胞的增殖分化，从而增强和扩大免疫应答的能力。

三、丝裂原（mitogen）

亦称有丝分裂原，因可致细胞发生有丝分裂而得名。由于其与淋巴细胞表面的相应配体结合，刺激静止淋巴细胞转化为淋巴母细胞和有丝分裂，激活某一类淋巴细胞的全部克隆，因而被认为是一种非特异性的淋巴细胞多克隆激活剂。

第四章

免疫球蛋白

抗体（antibody,Ab）是介导体液免疫的重要效应分子，是B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的球蛋白，主要存在于血清等体液中，通过与相应抗原特异性结合发挥体液免疫功能

免疫球蛋白：具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白称为免疫球蛋白，有分泌型和膜型之分

分泌型主要存在于血液及组织液中，具有抗体的各种功能；

膜型构成B细胞膜上的抗原受体

第一节

免疫球蛋白的结构

一、免疫球蛋白的基本结构

㈠重链和轻链

⒈重链

分为五类或五个同种型

IgM、IgD、IgG、IgA、IgE，相应重链为μδγαε链

⒉轻链

分为两型

κλ，相应轻链为κλ链

㈡可变区和恒定区

轻链和重链接近N端氨基酸序列变化较大的区域，为可变区，靠近C端氨基酸序列相对稳定的区域，为恒定区

⒈可变区

VH和VL各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变，称为高变区HVR

或互补决定区CDR

VH和VL的3个CDR共同组成Ig的抗原结合部位，决定着抗体的特异性，负责识别及结合抗原，从而发挥免疫效应

V区中，CDR之外区域的氨基酸和排列顺序相对不易变化，称为骨架区FR

⒉恒定区

同一种属的个体，针对不同抗原的同一类别的Ig，V区不同，C区恒定，免疫原性相同

针对不同抗原的人IgG，V区不同，C区相同

㈢铰链区

位于CH1和CH2之间，含有丰富的脯氨酸，易伸展弯曲，能改变两个结合抗原的Y形臂之间的距离，有利于两臂同时结合两个抗原表位

㈣结构域

Ig的两条重链和两条轻链都可折叠为数个球形结构域，每个结构域一般都具有其相应的功能

轻链：VL、CL

重链：VH、CH1、CH2、CH3

二、免疫球蛋白的其他成分

㈠J链

是一富含半胱氨酸的多肽链，由浆细胞合成，主要功能是将单体Ig分子连接为二聚体或多聚体

IgA二聚体

IgM五聚体

IgG、D、E单体型，无J链

㈡分泌片

是分泌型IgA的辅助成分，由黏膜上皮细胞合成、分泌，并结合于IgA二聚体上，使其成为分泌型IgA，并一起被分泌到黏膜表面

功能：保护分泌型IgA铰链区免受蛋白水解酶降解的作用，并介导IgA二聚体从黏膜下转运到黏膜表面

三、免疫球蛋白的水解片段

㈠木瓜蛋白酶水解片段

水解IgG的部位：铰链区二硫键连接的二条重链的近N端2个Fab，1个Fc

Fab可结合抗原，不发生凝集、沉淀反应，Fc可形成结晶，是Ig与效应分子、细胞相互作用的部位

㈡胃蛋白酶水解片段

水解部位：铰链区二硫键所连接的两条重链的近C端1个F（ab’）2，小片段pFc’

1个F（ab’）2，可结合抗原，可发生凝集、沉淀反应，避免了Fc段抗原性可能引起的副作用

第二节

免疫球蛋白的异质性

一、免疫球蛋白的类型

㈠类

重链不同

㈡亚类

重链的抗原性及二硫键数目、位置不同

㈢型

轻链不同

㈣亚型

轻链C区N端AA不同

二、外源因素所致的异质性——Ig的多样性

含有多种不同抗原表位的抗原刺激机体免疫系统，导致免疫细胞的活化，产生多种不同特异性的抗体

三、内源因素所致的异质性——Ig的血清型

㈠同种型

种属型标志，存在于C区

㈡同种异型

个体型标志，存在于C区

㈢独特型

存在于V区，是每个Ig分子所特有的抗原特异性标志

第三节

免疫球蛋白的功能

一、可变区（IgV）功能

1.

识别并特异性结合抗原：特异性识别和结合抗原是Ig

的基本功能。

Ig结合抗原表位的个数称为抗原结合价，单体Ig

为双价，分泌型Ig

A为4价，五聚体IgM理论上为10价，但实际一般为5价。

2.

中和作用：抗体与细菌抗原或病毒结合后，具有中和毒素、阻断病原微生物入侵和清除病原微生物等免疫防御功能。

二、恒定区（IgC）功能

1.

激活补体

抗体（IgG1、IgG2、IgG3和IgM）与抗原结合后，可通过经典途径激活补体系统，产生多种效应功能；聚合的IgA、IgE和IgG4可通过旁路途径激活补体系统。

2.

结合Fc段受体

IgA、IgE和IgG的Fc段可与多种细胞表面的相应Fc受体结合，产生一系列生物学功能。

（1）

调理作用（opsonization）IgG的Fc段与巨噬细胞、中性粒细胞表面的IgG

Fc受体结合，促进吞噬细胞对抗原的吞噬。

（2）

抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent

cell-mediated

cytotoxicity,

ADCC）具有杀伤活性的细胞通过其表面表达的Fc受体识别包被于靶抗原（细菌或肿瘤细胞）上的抗体的Fc段，通过释放介质直接杀伤靶细胞。自然杀伤细胞（NK细胞）是介导的ADCC的主要细胞。

（3）

介导I型超敏反应：IgE的Fc段与嗜碱性粒细胞、肥大细胞表面IgE

Fc受体结合，参与I型超敏反应的发生。

3.

穿过胎盘和黏膜

在人类，IgG是惟一能通过胎盘到达胎儿体内的免疫球蛋白，从而形成婴儿的天然免疫；IgA可通过呼吸道和消化道粘膜，是局部免疫的重要因素。

第四节

各类免疫球蛋白的特性与功能

一、IgG

重链为γ链，血清中以单体形式存在，占血清Ig总量的75～80%，半寿期20～23天。人IgG有4个亚类：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，是再次免疫应答产生的、体内主要的抗感染抗体。能通过胎盘，可激活补体，通过Fc受体结合细胞发挥ADCC和调理作用。IgG与SPA结合的特性可用于抗体纯化及免疫诊断。

二、IgM

重链为μ链，血清中以五聚体形式存在，五个单体通过J链和二硫键联接而成，是分子量最大的Ig，故又称为巨球蛋白（macroglobulin）。IgM无铰链区。IgM占血清Ig的5～10%左右，半寿期10天。也是体内主要的抗感染抗体，感染早期首先出现的抗体是IgM，IgM激活补体的能力远远大于IgG。IgM也是B细胞表面抗原受体的主要成分。

三、IgA

重链为α链，血清中以单体形式存在，分泌液中以二聚体形式存在，称分泌型IgA（secretory

IgA,

SIgA）。SIgA由两个单体、一个J链和一个分泌片组成。血清中IgA占血清Ig总量的10～15%，半寿期为6天。SIgA可通过黏膜，主要存在于唾液、泪液、乳汁（尤其是初乳）及呼吸道、消化道、泌尿道的分泌液中和黏膜表面，在机体黏膜局部抗感染免疫中发挥重要作用。

四、IgE

重链为ε链，在血清中以单体形式存在。IgE无铰链区。血清中含量极微，半寿期2.5天。IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞极易结合，主要参与I型超敏反应及抗某些寄生虫感染。

五、IgD

重链为δ链，分子形式为单体。IgD在血清中含量很低，半寿期3天。对IgD的生物学功能了解甚少，可能和某些超敏反应、自身免疫疾病有关，尚未证实IgD有抗感染作用。和IgM一样，IgD是B细胞表面抗原受体的成分，现认为IgD和B细胞的分化、成熟有关。

第五节

人工制备抗体

一个B细胞克隆识别其特异性抗原表位而被激活后，只产生一种特异性抗体。

1.

多克隆抗体（polyclonal

antibody）:天然抗原往往具有多种表位，刺激机体产生的抗体中包含针对多种不同抗原表位的Ig，系由多个B细胞克隆产生的抗体混合物，故称为多克隆抗体。多克隆抗体来源广泛但特异性不高。

2.

单克隆抗体（monoclonal

antibodies,

mAb）:由一个B细胞克隆产生的识别单一抗原表位的同源抗体，称为单克隆抗体。mAb一般通过杂交瘤技术制备，具有结构高度均一、抗原结合部位和同种型相同、纯度高、特异性强和效价高等特点。

第五章

补体系统

第一节

补体概述

补体系统包括30余种成分，广泛存在于血清、组织液、细胞膜表面，是一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统。血浆中补体成分在被激活前无生物学活性

㈠补体系统的组成

⒈补体固有成分

⒉补体调节蛋白

⒊补体受体

㈡补体的命名

经典、终末途径按其发现顺序命名；旁路途经成分分别称为BPHID因子

有酶活性的补体分子，均在其上以横线表示；裂解片段后缀以英文小写字母

㈢补体的生物合成

90%血浆补体成分由肝脏组成

第二节

补体激活

一、经典途径

1.

参与成分：包括C1（C1q、C1r、C1s）、C4、C2、C3。

2.

激活物

激活物为AgAb免疫复合物（IC），Ab为IgM

、IgG1、IgG2或IgG3。每个C1须同时与两个以上Ig

分子的Fc

段结合。

3.

活化过程

（1）抗原抗体结合后，抗体构型改变，暴露Fc

段中补体结合部位，C1q

可主动识别其补体结合位点，启动经典途径。当一分子C1q

中两个以上的球形头部与免疫复合物（IC）中IgM

或IgG

Fc

段结合后，C1q

的构象发生改变，C1r

活化，并激活C1s

的丝氨酸蛋白酶活性；

（2）C1s

依次裂解C4、C2，产生C4b+C4a

和C2a

+C2b，C2a

与C4b

结合成C4b2a

复合物（C3转化酶）；

（3）C3转化酶将C3裂解成C3b+C3a

，C3b

与C4b2a

结合形成C4b2a3b

复合物（C5转化酶）。

二、旁路途径

1.

参与成分：C3、B因子、D因子和P因子。

2.

激活物：某些细菌、内毒素、酵母多糖等以及凝集的IgA和IgG4等，上述物质实际上是为补体激活提供保护性环境和接触表面。

3.

活化过程：各种因素产生的C3b结合于激活物表面，再与B因子结合产生C3bB，在D因子作用下产生C3bBb（旁路C3转化酶）。C3bBb与多份C3b结合形成C3bBb3b（旁路C5转化酶），后者裂解C5，引起共同的末端效应。旁路途径可以识别自己与非己，具有放大效应。

三、MBL途径（甘露糖结合凝集素）激活途径

1.

参与成分：包括MBL、MASP-1、MASP-2、C4、C2、C3。

2.

激活物：含N氨基半乳糖或甘露糖基的病原体。

3.

活化过程：MBL识别和结合细菌N氨基半乳糖或甘露糖基等糖结构后，通过构象改变激活与之相连的MASP。MASP-2具有类似活化的C1s的活性，可水解C4和C2，产生经典途径C3转化酶C4b2a，其后反应过程同经典途径。MASP-1直接裂解C3生成C3b，形成旁路途径C3转化酶C3bBb。

四、补体活化的共同终末过程

三条途径产生的C5转化酶，均可裂解C5，引发共同终末效应。

C5转化酶作用于C5，产生C5b和C5a，C5b结合在细胞表面，依次与C6、C7结合形成C5b67复合物，插入细胞膜中，再与C8结合形成C5b678，后者可牢固附着于细胞表面。

C5b678再与多分子C9结合

C5b6789n，即MAC（攻膜复合物），导致细胞崩解。

经典途径

旁路途径

MBL途径

激活物

IgG1-3或IgM与抗原

细菌内毒素、酵母多糖、形成的免疫复合物

凝聚的IgA、IgG4

MBL与病原体结合

起始分子

C1q

C3

C2、C4

C3转化酶

C4b2b

C3bBb

C4b2bC

C5转化酶

C4b2b3b

C3bnBb、C3bBb3b

C4b2b3b

作用

参与特异性体液免疫，在感染晚期发挥作用

参与非特异性免疫，在感染早期发挥作用

参与非特异性免疫，在感染早期发挥作用

第三节

补体系统的调节

①控制补体活化的启动

②补体活性片段发生自发性衰变

③血浆和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白，通过控制级联酶促反应过程中酶活性和MAC组装等关键步骤而发挥调节作用

第四节

补体的生物学意义

一、补体的生物功能

⒈溶菌、溶解病毒和细胞的细胞毒作用

MAC溶解红细胞、血小板和有核细胞；参与宿主抗细菌、抗病毒防御机制

⒉调理作用

调节吞噬作用是机体抵御全身性细菌、真菌感染的主要机制之一

⒊免疫黏附

是机体清除循环免疫复合物的重要机制

⒋炎症介质作用

①C3a、C5a为过敏毒素，介导局部炎症反应

②C5a对中性粒细胞等有强趋化作用

二、补体的病理生理学意义

⒈机体抗感染防御的主要机制

⒉参与适应性免疫反应

⒊补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用

第六章

细胞因子

细胞因子:是有免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能

第一节

细胞因子的共同特点

①多为小分子多肽

②在较低浓度下既有生物学活性

③通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应

④以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用

⑤具有多效性、重叠性、拮抗性或协同性

第二节

细胞因子的分类

1.白细胞介素：IL-2通过自分泌作用促进TC；IL-4为Th2型细胞因子；IL-6促炎因子；IL-12促进体细胞增殖分化

2.干扰素家族：最早发现，因具有干扰病毒的感染和复制的功能得名

3.肿瘤坏死因子超家族：能使肿瘤发生出血、坏死的细胞因子。分为TNF-α和淋巴毒素

4.集落刺激因子

指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖、分化的细胞因子有：GM-CSF，M-CSF，G-CSF，EPO，SCF，TPO

5.趋化因子家族

6.其他细胞因子

如TGF-β，VEGF，EGF，FGF

第三节

细胞因子的生物学活性

一、调节固有免疫应答

二、调节适应性免疫应答

⒈B细胞：IL4,5,6,13,肿瘤坏死因子超家族的BAFF等可促进B细胞的活化、增殖和分化为抗体产生细胞

⒉T细胞：IL-2,7,18等活化T细胞促进其增殖

Th1IL12，IFN-γ；Th2IL-4

三、刺激造血

骨髓和胸腺造血微环境中产生的细胞因子尤其是集落刺激因子对调控血细胞增殖分化有重要作用

四、促进凋亡，直接杀伤靶细胞

TNF-α，LT-α可直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞；活化T细胞表达的Fas配体结合靶细胞的Fas，诱导其凋亡

五、促进创伤的修复

TGF-β，VEGF，FGF，EGF

第四节

细胞因子受体

一、细胞因子受体的分类

1.免疫球蛋白超家族受体

2.Ⅰ类细胞因子受体家族

3.Ⅱ类细胞因子受体家族

4.肿瘤坏死因子受体超家族

5.趋化因子家族受体

二、可溶型细胞因子受体和细胞因子受体拮抗剂

许多细胞因子的受体除跨膜蛋白形式外，还存在着分泌游离的形式，即可溶性细胞因子受体。可作为细胞因子的运载体，也可与相应的膜受体竞争配体而起抑制作用。可溶性细胞因子受体与某些疾病发生有关。

第七章

白细胞分化抗原和黏附分子

第一节

人白细胞分化抗原

一、人白细胞分化抗原的概念

白细胞分化抗原:指造血干细胞在分化成熟为不同谱系、各个谱系分化不同阶段，以及成熟细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面分子。它们大多是穿膜的蛋白或糖蛋白，具有重要的生理功能。在免疫应答过程中，它们参与抗原的识别，细胞间相互作用，细胞的活化、增殖、分化和效应。

注意概念：虽然名字是白细胞分化抗原，但实际上包含所有血细胞的表面分子

CD

的概念：应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法，可将分化抗原归为分化群（cluster

of

differentiation

），简称为

CD。分化抗原以

CD加序号命名。

第二节

黏附分子

黏附分子：是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间互相接触和结合的分子的统称。

粘附分子以配体-

受体配对的方式发挥作用，导致细胞与细胞间、细胞与基质间或细胞-

基质-

细胞之间的粘附，并参与细胞间的识别、细胞的活化和信号转导、细胞的增殖与分化、细胞的伸展与移动，是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移、创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础。

一、分类

1.整合素家族：主要介导细胞与细胞外基质的粘附，以及白细胞与血管内皮细胞粘附。都是由αβ两条链经非共价键组成的异源二聚体

2.选择素家族：成员L-选择素、P-选择素、E-选择素，选择素识别的是一些寡糖集团，选择素在白细胞与内皮细胞黏附、炎症发生、淋巴细胞归巢中发挥重要作用。

二、黏附分子的功能

1.免疫细胞识别中的辅助受体和协同刺激或抑制信号

辅助受体和协同刺激信号

指免疫细胞在接受抗原刺激的同时，还必须有辅助受体提供辅助活化信号才能被激活

2.炎症过程中白细胞与血管内皮细胞黏附

3.淋巴细胞归巢

是淋巴细胞的定向迁移，包括淋巴细胞再循环和白细胞向炎症部位迁移

分子基础：淋巴细胞归巢受体（表达在淋巴细胞上的黏附分子），血管地址素（表达在内皮细胞上的黏附分子）

第八章

主要组织相容性复合体及其编码分子

主要组织相容性复合体(major

histocompatibility

complex,

MHC)是一组紧密连锁的基因群，其编码的产物称MHC分子，生物学功能是提呈抗原肽，调控免疫应答，在特异性免疫应答中起重要作用。人的MHC称为HLA基因（复合体），其产物称为

HLA分子或HLA抗原。

第一节

MHC结构及其多基因特性

MHC结构复杂，显示多基因性、多态性

多基因性：指复合体由多个紧密相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能

多态性：指一个基因座位上存在多个等位基因

一、经典的MHCⅠⅡ类基因

经典HLAⅠ类基因集中在远离着丝点的一端，按序包括BCA三个座位

经典HLAⅡ类基因在复合体中靠近着丝点，结构复杂，顺序由DP、DQ、DR三个压区组成

二、ⅠⅡ类基因的表达产物——HLA分子

HLA抗原类别

分子结构

肽结合结构域

表达特点

组织分布

功能

HLA

I类（A,B,C）

α链45kD

Α1+α2

共显性

所有有核细胞表面

识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用

HLA

II类(DR,DQ,DP)

α链35kD\

β链28kD

Α1+β1

共显性

APC，活化的T细胞

识别和提呈外源性抗原肽，与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用

第二节

MHC的多态性

一、多态性的基本概念

多态性：指一个基因座位上存在多个等位基因，是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差异

HLA等位基因及其产物结构上存在的差异亦即多态性，主要表现在构成抗原结合槽的氨基酸残基在组成和序列上不同

二、连锁不平衡和单体型

连锁不平衡：指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率

单体型：指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合

MHC多态性从基因的储备上，造就了不同个体对病原体的反应性和易感性不同。这一现象的群体效应，赋予物种极大的应变能力。

第三节

MHC分子和抗原肽的相互作用

MHCⅠⅡ类分子接纳抗原肽的结构，是位于该分子远膜端的抗原结合槽，Ⅰ类分子凹槽两端封闭

Ⅱ两端开放

一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础

能与HLA结合的抗原都带有两个或两个以上与MHC分子凹槽相结合的特定部位，称为锚定位，该位置的氨基酸残基称为锚定残基

二、抗原肽和MHC分子相互作用的特点

①特定MHC分子可凭借所需要的共用基序选择性地结合抗原肽，有一定的专一性

②一种类型的MHC分子可以识别一群带有特定共同基序的肽段，由此构成包容性

第四节

MHC的生物学功能

一、提呈抗原、参与适应性免疫应答

（1）

提呈抗原供T

细胞识别，启动特异性免疫应答。MHCI

类分子提呈内源性抗原肽供CD8+T细胞识别；MHCII

类分子提呈外源性抗原肽供CD4+T细胞识别。

（2）

介导T

细胞在胸腺中的分化、成熟。

（3）

疾病易感性个体的主要决定者。

（4）

调控机体免疫功能

2．参与固有免疫应答

MHC免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控

（1）

补体基因——参与补体反应和免疫性疾病的发生。

（2）

非经典Ⅰ类基因——调控NK细胞活性

（3）

炎症相关基因——调控炎症反应

第九章

B淋巴细胞

B细胞由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中的淋巴样干细胞分化而来，成熟B细胞主要定居于外周淋巴器官的淋巴小结内，不仅能通过产生抗体发挥特异性体液功能，也是重要的抗原提呈细胞

第一节

B细胞的分化发育

骨髓中髓质基质细胞表达的细胞因子和黏附分子是诱导B细胞发育成熟的必要条件，在中枢免疫器官中分化发育中主要事件是：功能性BCR的表达、自身免疫耐受的形成

一、BCR的基因结构及其重排

BCR是表达于B细胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白，B细胞通过BCR识别抗原，接受抗原刺激，启动体液免疫应答。

⒈BCR的胚系基因结构

人重链基因由编码可变区的V、D、J片段以及编码恒定区的C片段组成，轻链只有V、J

⒉BCR的基因重排及其机制

V区基因的重组是通过重组酶作用实现的，重链在先

Ig的胚系基因是以被分隔开的基因片段的形式成簇存在的，只有通过基因重排形成VDJ（重链）或VJ（轻链）连接后，再与C基因片段连接，才能编码完整的Ig多肽链，进一步加工，组装成有功能的BCR

⒊等位基因排斥和同种型排斥

等位基因排斥：B细胞中位于一对染色体上的轻链或重链基因，其中只有一条染色体上的基因得到表达，先重排成功的基因抑制了同源染色体上另一等位基因的重排

同种型排斥：κ轻链和λ轻链之间的排斥，κ轻链基因的表达成功即抑制λ轻链基因的表达

二、抗原识别受体多样性产生的机制

⒈组合造成的多样性

⒉连接造成的多样性

⒊体细胞高频突变造成的多样性

已成熟B细胞已完成V基因重排，而且发生在抗原刺激外周淋巴器官生发中心的B细胞，主要发生为点突变

三、B细胞在中枢免疫器官中的分化发育

第一阶段发生在骨髓：骨髓中的pro-B细胞重链V-D-J重排，即转化为pre-B细胞，进而发育为μ+的不成熟B细胞；进一步发育为μ+δ

+的成熟B细胞。B细胞分化的非抗原依赖期，进行阴性选择。

第二阶段发生在外周免疫器官：接受抗原刺激后，B细胞可发生类型转换，最终分化为浆细胞。B细胞分化的抗原依赖期，进行阳性选择。

在骨髓中发育的未成熟B细胞通过上述的克隆清除、受体编辑和失能等机制形成了对自身抗原的中枢免疫耐受。

骨髓中未发育成熟的B细胞，表面表达mIgM，此时的mIgM若与骨髓中的自身抗原结合，不仅不能活化B细胞，反而会导致该细胞凋亡，形成克隆清除；一些识别自身抗原的未成熟B细胞可以通过受体编辑，改变其BCR特异性

未成熟B细胞与自身抗原的结合在某些情况下可引起mIgM表达的下调，这类细胞虽然可以进入外周淋巴细胞，但对抗原刺激不产生应答，称为无能或失能

第二节

B细胞的表面分子及其作用

一、B细胞抗原受体复合物

由识别和结合抗原的mIg和传递抗原刺激信号的Igα/Igβ（CD79a/CD79b）异源二聚体组成

⒈mIg

是B细胞的特征性表面标志，单体形式存在，需要其他分子辅助完成BCR结合抗原后信号的传递

⒉Igα/Igβ

均是免疫球蛋白超家族的成员，胞质区有免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM），通过募集下游信号分子，转导特异性抗原与BCR结合所产生的信号

二、B细胞共受体（辅助受体）

B细胞表面的CD19、21、81非共价相联，形成B细胞特异性的多分子活化共受体，提高B细胞对抗原刺激的敏感性

三、协同刺激分子

第二信号主要由Th细胞和B细胞表面的协同刺激分子间的相互作用产生

⒈CD40

属肿瘤坏死因子超家族，组成性地表达于成熟B细胞，其配体（CD154）表达于活化T细胞

⒉CD80、86

静息B细胞不表达或低表达，活化B细胞表达增强

⒊其他黏附分子

四、其他表面分子

CD20、22、32

第三节

B细胞的亚群

根据是否表达CD5分子，B细胞可分为CD5+B-1细胞和CD5-B-2细胞两个亚群

一、B-1细胞

定居于腹膜腔、胸膜腔、肠道固有层，合成低亲和力IgM能和多种不同的抗原表位结合，表现多反应性，属固有免疫细胞，可自发分泌天然抗体

二、B-2细胞

主要定居于淋巴器官，参与体液免疫的主要细胞

性质

B-1细胞

B-2细胞

CD5分子表达

+

-

更新的方式

自我更新

由骨髓产生

自发性Ig的产生

高

低

针对的抗原

碳水化合物类

蛋白质类

分泌的Ig类别

IgM>>IgG

IgG>IgM

特异性

多反应性

单特异性

体细胞高频突变

低/无

高

免疫记忆

少/无

有

第四节

B细胞的功能

一、产生抗体介导体液免疫应答

⒈中和作用

某些针对病原体的抗体，可阻断病原体与靶细胞的结合，抗体的这种作用称为中和作用

⒉调理作用

抗体与病原体表面结合，其Fc段又可与吞噬细胞表面的Fc受体结合，将病原体带至吞噬细胞处，使之易被吞噬，抗体的这种作用称为调理作用

⒊参与补体的溶细胞或溶菌作用

⒋ADCC

二、提呈可溶性抗原

B

细胞可藉BCR

结合可溶性抗原，对其加工、处理后，以抗原肽－MHC分子复合物的形式提呈给T

细胞。

第十章

T淋巴细胞

第一节

T细胞的分化发育

一、T细胞在胸腺中的发育

场所：胸腺

由胸腺基质细胞、细胞外基质和细胞因子组成的胸腺微环境是T细胞发育分化的必要条件

根据CD3以及辅助受体CD4、8的表达，胸腺中的T细胞可分为双阴性(DN)、双阳性(DP)、单阳(SP)性三个阶段

最核心事件：获得功能性TCR的表达、自身MHC限制、自身免疫耐受的形成

⒈TCR的发育

基因重排同B细胞

⒉T细胞发育过程中的阳性选择

部位：

胸腺皮质，主要由胸腺上皮细胞发挥选择作用。

在胸腺皮质中，CD4

CD8+双阳性T细胞，其TCR

能与胸腺基质细胞表面的MHCⅠ/

Ⅱ类分子-

抗原肽结合，且具适当亲和力的DP细胞分化为单阳性（SP）T细胞，其中与Ⅰ类分子结合的DP细胞分化为CD8+T细胞（SP）；与Ⅱ类分子结合的DP细胞分化为CD4+T细胞（SP）；而不能与

MHC-抗原肽结合或亲和力过高的DP细胞则发生凋亡遭克隆清除。此过程也称为胸腺的阳性选择。

意义：阳性选择淘汰了不能与自身MHC分子结合的T细胞，使继续发育的SP细胞的TCR只能与自身MHC-Ⅰ或MHC-Ⅱ类分子结合，这就使T细胞获得了自身MHC限制性。

⒊T细胞发育过程中的阴性选择

部位：胸腺皮髓交界处、髓质，

经历阳性选择的SP

细胞在胸腺的皮髓质交界处及髓质区还须经历阴性选择：凡是能识别自身抗原-MHC

复合物、且具有高亲和力的

SP细胞发生凋亡遭克隆清除，其实质是清除自身反应性

T

细胞，即阴性选择。

意义：阴性选择淘汰了识别自身抗原的T细胞，使继续发育的T细胞获得了自身抗原的耐受性。具有两种性能的成熟T细胞离开胸腺，进入血液并移居到外周淋巴组织。

第二节

T细胞的表面分子及其作用

一、TCR-CD3复合物

TCR为T细胞表面的特征性标志，以非共价键与CD3分子结合，形成TCR-CD3复合物

⒈TCR的结构和功能

TCR只能特异性识别抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物（pMHC），且识别有双重特异性，即既要识别抗原肽的表位，又要识别自身MHC分子的多态性部分

TCR分为TCRαβ、TCRγδ两类

⒉CD3分子的结构和功能

CD3有五种肽链γδεζη

CD3分子的功能是：转导TCR识别抗原所产生的活化（第一）信号。

二、CD4分子和CD8分子（T细胞的辅助受体）

功能：1、辅助TCR识别抗原2、参与T细胞活化（第一）信号的转导。

CD4-与MHCⅡ类分子β链的β2结构域结合；CD8-与MHCⅠ类分子重链的α3结构域结合

三、协同刺激分子

位于T细胞膜上的各种膜分子，通过与APC或靶细胞上的配基结合，提供T细胞活化的第二信号

第一信号由TCR识别抗原产生，经CD3分子将信号转导至细胞内，作用是使T细胞克隆被抗原活化后产生的适应性免疫应答具有严格的特异性

⒈CD28

是协同刺激分子B7的受体。B7分子包括B7-1（CD80）和B7-2（CD86），主要表达于专职APC。CD28分子与B7分子结合产生的协同刺激信号在T细胞活化中发挥重要作用，诱导T细胞表达抗细胞凋亡蛋白，刺激T细胞合成IL-2及其他细胞因子，并促进T细胞的增殖和分化。

⒉CTLA-4（CD152）

表达于已活化的T细胞上，

CTLA4

-CD80/86结合，使已活化T细胞产生抑制信号。CTLA-4分子的胞浆区有I/VxYxxL基序（免疫受体酪氨酸抑制基序ITIM）。可抑制T细胞活化信号的转导。

⒊ICOS

⒋PD-1

⒎LFA-1和ICAM-1

⒌CD2又称绵羊红细胞受体

人的CD2分子表达在95％成熟T细胞、50-70%胸腺细胞以及部分NK细胞

⒍CD40配体

主要表达于活化的CD4+T细胞，其受体CD40表达于专职APC(B细胞，巨噬细胞、树突状细胞)

第三节

T细胞的亚群

一、T

细胞按表面标志，功能不同分为不同亚群。

1．

初始T

细胞：未经抗原刺激的成熟T

细胞，表达CD45RA

和CD62L。

2．

效应T

细胞：表达高亲和力IL-2R

，CD44和CD45RO

，介导免疫效应。

3．

记忆T

细胞：表达CD45RO

，CD44，介导再次免疫应答。

二、αβT

细胞和γδ

T

细胞

1．

γδ

T

细胞：γδ

T

细胞占T

细胞总数的5%以下，大多为CD4-CD8-，主要分布于皮肤，黏膜。γδ

T

细胞识别CD1

分子提呈的脂类或糖脂抗原，在抗微生物感染中起重要作用。

2．

αβT

细胞：αβT

细胞占T

细胞总数95%

以上，识别由MHC分子提呈的蛋白质抗原，具有MHC限制性，是介导细胞免疫及免疫调节的主要细胞。

三、CD4+T细胞和CD8+T细胞

CD4

+T细胞识别由MHCⅡ类分子提呈的外源性抗原肽，活化后分化为Th细胞

CD8

T细胞识别由MHCⅠ类分子提呈的内源性抗原肽，活化后分化的效应细胞为Tc

（CTL

）细胞，可特异性杀伤靶细胞，是细胞免疫的主要效应细胞。

四、Th、CTL、Treg细胞

1.Th细胞

初始CD4+T细胞可分化为Th1、2、17三类，前两者在细胞、体液免疫应答中发挥重要作用，后者通过分泌IL-17参与固有免疫和某些炎症的发生

2.CTL（Tc）细胞

通常指表达TCR

ab

CD8+CTL细胞，根据分泌的细胞因子的不同进一步分为Tc1、2

3.调节性T细胞（Treg）

（1）自然调节性T细胞nTreg

直接从胸腺中分化而来，表型为CD4+CD25+Foxp3+

（2）适应性调节性T细胞，又称诱导性调节性T细胞（iTreg），一般在外周由抗原及其他因素诱导产生，主要来自初始CD4+T细胞，有Tr1和Th3两种亚群

（3）其他调节性T细胞

第十一章

抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈

第一节

抗原提呈细胞的种类与特点

抗原提呈细胞(antigen-presenting

cells

，APC):能够摄取、处理（加工）抗原并将抗原信息提呈给

T

淋巴细胞的一类细胞称为抗原提呈细胞。通常所说的

APC

，指树突状细胞(DC)、单核-

巨噬细胞(Mo/

Mφ)

和B

淋巴细胞。

专职APC：DC、B细胞、巨噬细胞

一、树突状细胞（Dendritic

cell,

DC）

能够显著刺激初始TC增殖，是机体适应性TC免疫应答的始动者，是连接固有、适应性免疫的桥梁

㈠类型与特点

⒈根据来源的分类

髓系DC、淋巴系DC，前者为经典、常规意义上的DC，主要参与免疫应答的诱导和启动；后者指浆细胞样DC，活化后释放I型干扰素，参与抗病毒免疫应答，也可参与自身免疫性疾病的发生发展

⒉根据分化成熟状态的分类

未成熟

DC

：大多数髓系DC离开骨髓后以未成熟状态存在，具有强的抗原摄取、加工处理能力，但表面

MHC

Ⅱ类分子、共刺激分子和黏附分子的表达水平低，故提呈抗原刺激初始T

细胞能力很低。

成熟

DC：

DC

摄取抗原和受某些刺激后逐渐成熟，并向引流淋巴组织迁移。成熟过程中，MHC分子（特别是Ⅱ类分子）、共刺激分子和黏附分子表达显著提高，能够提呈抗原刺激初始T

细胞。

⒊根据组织分布的分类

①淋巴样组织中的DC

并指状

滤泡样DC（FDC

）:位于淋巴滤泡内，不表达MHC

Ⅱ类分子，主要作用是携带抗原抗体补体复合物供B

细胞识别。

②非淋巴样组织中的DC

间质性DC

朗格汉斯细胞（LC）:分布于表皮和黏膜上皮部位，具有强的抗原摄取和处理能力

③体液中的DC

存在于输入淋巴管和淋巴液中的隐蔽细胞和血液DC

㈡功能

⒈抗原提呈与免疫激活功能

⒉免疫调节作用

⒊免疫耐受的维持与诱导

二、单核巨噬细胞

单核细胞来源于骨髓前体细胞，经血液移行至全身组织，分化成巨噬细胞。参与免疫防御和炎症反应。正常情况下多数表达MHC-I

分子，也有MHC-II分子和协同刺激分子水平较低。抗原加工能力强，提呈能力弱。在IFN-γ等作用下，发挥专职APC的作用。

三、B淋巴细胞

能将蛋白抗原提呈给辅助性T细胞。

可通过膜表面Ig将低浓度的抗原浓集并使抗原内化，发挥提呈作用。

第二节

抗原的处理和提呈

APC将胞质内自身产生的或者摄取入细胞的抗原分子降解并加工处理成一定大小的多肽片段，使之与MHC分子结合，以抗原肽-MHC复合物的形式表达于APC表面，此过程统称为抗原加工或处理

在APC与T细胞接触的过程中，表达于APC表面的抗原肽-MHC复合物被T细胞识别，从而将抗原信息提呈给T细胞，此过程称为抗原提呈，是指APC表面的抗原肽与MHC分子结合的复合物与T细胞表面的TCR结合为TCR-抗原肽-MHC三元体，从而活化T细胞的全过程，CD4、CD8也发挥重要作用

根据来源不同，将抗原分为两类：外源性抗原、内源性抗原，前者来源于APC之外，后者在靶细胞内合成

根据抗原的性质和来源不同，APC通过四种途径进行抗原的加工、处理、提呈：

MHCⅠ类分子途径（内源性抗原提呈途径）

MHCⅡ类分子途径（外源性抗原提呈途径）

非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉提呈）

脂类抗原的CD1分子提呈途径

㈠MHCⅠ类分子途径

内源性蛋白抗原被蛋白酶体降解与抗原加工相关转运体（TAP）结合，并由TAP选择性地将抗原肽转运至ER与ER内组装的MHCⅠ类分子结合形成抗原肽-MHCⅠ类分子复合物经高尔基体转运至细胞膜CD8+T细胞识别完成抗原提呈过程

㈡MHCⅡ类分子途径

外源性抗原被APC识别摄取胞内形成内体内体转运至溶酶体或与溶酶体融合抗原随后被降解为多肽而转运至MⅡC中（MHCⅡ类分子在ER中合成并与Ii链结合形成复合物经高尔基体转运至MⅡC）Ii链被降解而将CLIP残留于MHCⅡ类分子的抗原多肽结合槽中在HLA-DM的作用下抗原结合多肽结合槽的CLIP被待提呈的抗原肽所置换，形成稳定的抗原肽-MHCⅡ类分子复合物转运到APC膜表面将抗原肽提呈给CD4+T细胞

MHCⅠ类分子途径

MHCⅡ类分子途径

抗原来源

内源性抗原

外源性抗原

抗原降解的胞内位置

胞质蛋白酶体

内体、溶酶体

抗原与MHC分子结合部位

内质网

溶酶体及内体中MⅡC

提呈抗原多肽的MHC分子

MHCⅠ类分子

MHCⅡ类分子

伴侣分子

TAP、钙联素

Ii链、钙联素

处理和提呈抗原的细胞

所有有核细胞

专职性抗原提呈细胞

识别和应答细胞

CD8+T细胞（主要是CTL）

CD4+T细胞（主要是Th）

㈢非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉提呈）

又称交叉致敏，指抗原提呈细胞能将外源性抗原摄取、加工、处理，并通过MHCⅠ类分子途径提呈给CD8+T细胞（CTL）

㈣脂类抗原的CD1分子提呈途径

脂类抗原可与表达于抗原提呈细胞表面的CD1分子结合而被提呈，主要通过CD1分子地再循环过程，没有明显的抗原的加工处理

第十二章

T淋巴细胞介导的细胞免疫应答

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三个阶段：①T细胞特异性识别抗原阶段②T细胞活化、增殖、分化阶段③效应T细胞的产生及效应阶段

第一节

T细胞对抗原的识别

抗原识别：初始T细胞膜表面抗原识别的受体TCR与APC表面的抗原肽-MHC分子复合物特异结合的过程称抗原识别

MHC限制性：TCR在特异性识别APC所提呈的抗原多肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子，这种特性成为MHC限制性

一、APC向T细胞提呈抗原的过程

（蛋白质抗原）

外源性：APC/MHCⅡ类分子CD4+Th细胞

内源性：APC/靶细胞/MHCⅠ类分子CD8+T细胞（CTL）

二、APC与T细胞的相互作用

淋巴结副皮质区

1.T

细胞与APC

非特异结合

T

细胞上的LFA-1

和CD2

分别与APC

表面的ICAM-1

、LFA-3

结合，使得TCR

与MHC-肽接近。如TCR

不能识别MHC-肽，T

细胞与APC

分离。

2.T

细胞与APC

特异性结合

如TCR

能识别MHC－肽，则两个细胞发生特异性结合，细胞膜形成免疫突触，增强TCR

与MHC-肽结合的亲和力，促进T

细胞信号转导分子的相互作用，信号通路的激活，促进T

细胞活化。

双识别：识别自身的MHC分子，特异识别抗原

第二节

T细胞的活化、增殖和分化

一、T细胞活化涉及的分子

细胞因子促进T细胞充分活化

1.第一信号

来自其TCR与pMHC的特异性结合，即T细胞对抗原的识别

2.第二信号

来自协同刺激分子，即APC表达的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体或配体相互作用介导的信号

二、T细胞活化的信号转导途径

PLC-γ活化途径；MAP激酶活化途径

TCR

胞内部分较短，要借助CD3、CD4/8、CD28等分子将刺激信号传到细胞内部，致转录因子活化，转位到核内，活化相关基因。这一过程称为信号转导

1、受体交联

抗原-抗原受体结合，使TCR的构像及位置发生改变，CD3、CD4/CD8分子的尾部聚集在一起，即发生受体交联，激活胞内的信号蛋白和酶。

2、PTK活化

受体交联首先激活膜上的蛋白酪氨酸激酶（PTK），如：Fyn（P59）--CD3

的ζ

链Lck（

P56）--CD4/CD8，PTK

活化促使带有酪氨酸的ITAM蛋白发生磷酸化而活化，胞浆中的ZAP-70的SH2附着于ITAM而活化

三、T细胞活化信号涉及的靶基因

IL-2基因的转录调节可作为T细胞活化期间细胞因子转录调节的重要代表

编码T细胞效应分子基因包括细胞因子基因、细胞因子受体基因、黏附分子基因、MHC等

四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化

IL-2是促进活化后T细胞增殖的最重要的细胞因子：IL-2R表达：

静止T细胞：中等亲和力受体，

βγ

活化T细胞：高亲和力受体，αβγ

IL-2选择性地促进经抗原活化的T细胞增殖。

第三节

T细胞的效应功能

一、Th细胞的效应功能

1．Th细胞的效应

（1）

Th1

细胞的生物学活性：

1)

通过分泌细胞因子和表达CD40L

诱生、募集和激活Mφ，消灭胞内寄生菌；诱导Mφ高表达

B7和MHCⅡ类分子，促进抗原的加工和提呈。

2)

促进

CTL

活化增殖。也促进Th细胞和

NK细胞的活化增殖，辅助B

细胞产生调理性抗体

3)

活化中性粒细胞，促进杀伤病原体。

（2）

Th2

细胞的生物学活性：

1)

辅助体液免疫应答

促进B

细胞活化、增殖和分化为浆细胞，产生抗体。

2)

参与I型超敏反应和抗寄生虫免疫。

（3）

Th17细胞的生物学活性：

分泌

IL-17，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞分泌多种细胞因子等，促进固有免疫，参与炎症反应、感染性疾病和自身免疫病的发生。

二、CTL细胞的效应功能

主要杀伤胞内寄生病原体的宿主细胞、肿瘤细胞等，可高效、特异性杀伤靶细胞，而并不损伤正常组织。杀靶机制：

⒈效-靶细胞结合

⒉CTL的极化

⒊致死性攻击

主要两种途径杀伤靶细胞⑴穿孔素/颗粒酶途径⑵Fas/FasL途径

三、记忆性T细胞

T

细胞增殖后一部分分化成记忆细胞，其表型为CD45RO+，有较长的寿命。记忆细胞对特异性抗原有记忆能力，再次遇到

抗原后能迅速活化、增殖、分化为效应细胞，产生更迅速、更强、更有效的应答。

第十三章

B淋巴细胞介导的体液免疫应答

外来抗原进入机体后诱导抗原特异性B细胞活化、增殖，并最终分化为浆细胞，产生特异性抗体，存在于体液中，发挥重要的免疫效应作用，此过程称为特异性体液免疫应答

第一节

B细胞对TD抗原的免疫应答

一、B细胞对TD抗原的识别特点

①不仅能识别蛋白质抗原，还能识别多肽、核酸、多糖类、脂类、小分子化合物②可特异性识别完整抗原的天然构象或识别抗原降解所暴露的表位的空间构象③识别抗原无需经APC的加工处理，无MHC限制性

二、B细胞活化需要的信号

（1）第一信号

1.第一活化信号经由Ig/αIgβ传导入胞内

BCR被多价抗原交联后，ITAM模体中酪氨酸磷酸化，募集并活化Syk，活化细胞内信号转导的级联反应，经PKC、MAPK、钙调蛋白三条途径激活转录因子，参与并调控B细胞激活、增殖相互基因的表达

2.B细胞活化中共受体的作用

成熟B细胞表面，CD19、21、81非共价键结合成共受体复合物，提高敏感性

（2）第二信号

主要由黏附分子对的相互作用所提供，最重要的是CD40/CD40L

（3）TB细胞相互作用与B细胞免疫应答

一方面，B细胞可作为抗原提呈细胞活化T细胞，另一方面活化的T细胞可以提供B细胞活化的第二信号，并分泌多种IL-4等细胞因子协助B细胞的进一步分化

三、B细胞增殖和终末分化

需Th细胞的辅助，发生于外周淋巴器官的T细胞区和生发中心

四、B细胞在生发中心的分化成熟

在外周淋巴器官的T细胞区激活的部分B细胞进入初级淋巴小结，分裂增殖，形成生发中心，分裂增殖的B细胞称为生发中心母细胞，母细胞分裂增殖产生的子代细胞体积小，称为生发中心细胞

生发中心分为两个区域：明区、暗区，前者FDC（滤泡树突状细胞）较多，后者生发中心母细胞紧密聚集

DC的树突表面高表达CD21分子，抗原-抗体复合物通过C3d与CD21分子结合，附着在FDC树突上，或结合于FDC树突上的Fc受体，聚集在一起，呈串珠状，称串珠样小体

生发中心四个事件

（1）体细胞高频突变和Ig亲和力成熟生发中心母C的轻链和重链V基因，可发生高频率的点突变，称体细胞高频突变

（2）Ig的类别转换

可变区相同而Ig类别变化的过程称Ig的类别转换，或称同种型转换，

遗传学基础是同一V区基因与不同重链C基因的重排

（3）浆细胞的形成浆细胞是B细胞分化的终末细胞，除了少量线粒体，内含大量粗面内质网，分泌抗体，BCR表达少

（4）记忆B细胞的产生

特异性表面标志：CD27，不产生抗体，再次遇同一抗原可迅速活化大量产生特异Ig

第二节

B细胞对TI抗原的免疫应答

某些抗原，如细菌多糖、多聚蛋白质及脂多糖等属TI抗原，能激活初始B细胞而无需Th细胞的辅助

㈠B细胞对TI-1抗原发生的应答

TI-1抗原又称B细胞丝裂原，成熟或不成熟的B细胞均可被TI-1抗原激活，诱导产生低亲和力的IgM，无记忆性

㈡B细胞对TI-2抗原发生的应答

TI-2仅能激活成熟B细胞，主要是B-1细胞

TI-2抗原通过高度重复的抗原表位使B细胞的mIg广泛交联而被激活，（但过度交联使成熟B细胞产生耐受）可直接激活B-1细胞，T细胞分泌的细胞因子可明显增强此类B细胞的免疫应答，并发生抗体类型转换，可产生IgM

IgG

第三节

体液免疫应答抗体产生的一般规律

特定抗原初次刺激机体所引发的应答称为初次应答；初次应答中形成的记忆淋巴细胞再次接触相同抗原刺激后，可迅速、高效、持久的应答，即再次应答或回忆应答

㈠初次应答

特点为潜伏期长，抗体水平低，亲和力低，抗体升高所需时间长，抗体主要为IgM

㈡再次应答

①潜伏期短②抗体浓度增加快③抗体维持时间长④诱发再次应答所需抗原剂量小⑤再次应答产生高亲和力抗体IgG

再次应答的强弱取决于两次抗原刺激的间隔长短，过长或过短反应均弱

第十四章

固有免疫系统及其应答

固有免疫，亦称非特异性免疫，是长期进化形成的防御机制，包括屏障结构、固有免疫细胞、体液中的抗菌物质

第一节

组织屏障及其作用

一、皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用

⒈物理屏障

⒉化学屏障

⒊微生物屏障

二、体内屏障

⒈血-脑屏障

⒉血-胎屏障

第二节

固有免疫细胞

主要包括吞噬细胞（中性粒细胞和单个核吞噬细胞）、树突状细胞、NK细胞、NKT细胞、γδT细胞、B1细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等。

一、吞噬细胞

1.中性粒细胞

有很强的趋化作用、吞噬功能，病原体在局部引发感染时，可迅速穿越血管内皮进入感染部位进行杀伤

2.单核吞噬细胞

包括血液中的单核细胞和组织器官中的巨噬细胞，可做变形运动，对玻璃和塑料表面有很强黏附能力，借此在体外培养时可与淋巴细胞分离

巨噬细胞特点

①寿命长，可在组织中生存数月

②形态大，呈多样性

③表达MHCⅠ或Ⅱ类分子

④对玻璃塑料可吸附

3.巨噬细胞表面受体及其配体

(1)巨噬细胞表面受体及其识别的配体

(a)模式识别受体（PRR）

指单核巨噬细胞和DC等固有免疫细胞表面或细胞器室膜上，能够识别病原体某些共有特定分子结构的受体。包括甘露糖受体、清道夫受体（可识别磷脂酰丝氨酸，即凋亡细胞重要表面标志）、Toll样受体（分两类，表达于细胞膜上的和细胞器膜上的），

(b)病原相关模式分子（PAMP）

即PRR识别结合的配体，是病原体及其产物所共有的、某些高度保守的特定分子结构

(c)调理性受体

巨噬细胞表面参与调理作用的受体，包括IgG

Fc受体和补体受体

(d)细胞因子受体包括趋化因子受体MCP-1R、MIP-1α/βR等，在相应趋化因子作用下，可募集至感染和炎症部位；IFN-γ等细胞因子受体，通过与相应细胞因子结合而使巨噬细胞活化。

4.巨噬细胞的生物学功能

①清除、杀伤病原体

巨噬细胞借助表面的PRR和调理性受体，摄取抗原性异物，杀伤病原体

⑴氧依赖性途径主要效应分子是反应性氧中间物和反应性氮中间物

⑵氧非依赖性途径无需氧分子参与的杀菌作用，包括酸性环境、溶菌酶、防御素

⑶消化和清除

溶酶体起作用

②参与和促进炎症反应

通过分泌趋化因子、促炎症细胞因子等发挥作用

③杀伤靶细胞

④加工、提呈抗原

⑤免疫调节

二、树突状细胞

能诱导初始T细胞活化，是重要的免疫调节细胞

，广泛分布于脑以外的全身组织和脏器。

据来源分为：髓样DC和淋巴样DC。是专职抗原提呈细胞，未成熟

DC

摄取、加工处理抗原能力强，提呈抗原能力弱；成熟DC

摄取、加工处理抗原能力弱，提呈抗原能力强。

成熟DC分两个亚群：①髓样树突状细胞（mDC）②浆细胞样树突状细胞（pDC）

三、自然杀伤细胞

来源于骨髓淋巴干细胞，发育成熟需要骨髓的微环境。主要分布于外周血和脾。

无需抗原预先激活即可杀伤肿瘤及病毒感染细胞。在抗体存在的情况下，也可通过细胞表面的Ig

G

FcR杀伤与IgG结合的肿瘤细胞或病毒感染细胞，这种作用为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）

㈠NK细胞杀伤作用的机制

⒈穿孔素/颗粒酶途径

⒉Fas/FasL途径

⒊TNF-α/TNFR-I途径

㈡NK细胞活性的调节

按照NKC受体识别的配体性质不同，分为识别HLAⅠ类分子和非的HLAⅠ类分子调节性受体

按照受体功能分，有两类受体：

杀伤细胞活化受体——与靶细胞表面相应配体结合后，可激发NK细胞产生杀伤作用

杀伤细胞抑制受体——与靶细胞表面相应配体结合后，可抑制NK细胞产生杀伤作用

⒈识别HLAⅠ类样分子的活化性受体

杀伤细胞免疫球蛋白样受体；杀伤细胞凝集素样受体

⒉识别非HLAⅠ类样分子的活化性受体

NKG2D；自然细胞毒性受体（是NKC特有标志，也是其活化性受体）

四、NK

T细胞

指能同时组成性表达CD56和TCR-CD3复合受体的T细胞

五、γδT细胞

六、B1细胞

七、其他固有免疫细胞

⒈肥大细胞

⒉嗜碱性粒细胞

⒊嗜酸性粒细胞

第三节

固有体液免疫分子及其主要作用

主要包括补体系统、急性期蛋白、细胞因子、抗菌肽、具有抗菌作用的酶类物质

第四节

固有免疫应答

固有免疫应答

指体内固有免疫细胞和分子，识别、结合病原体及其产物或其他抗原性异物，被迅速活化，并产生相应生物学效应，从而将病原体等抗原性异物杀伤、清除的过程

一、固有免疫应答作用时相

⒈瞬间~阶段

①屏障作用②巨噬细胞的作用③补体激活④中性粒细胞的作用

0-4h

⒉早期~阶段

①巨噬细胞募集②巨噬细胞活化③B-1细胞活化④NK细胞、NK

T细胞、γδT细胞活化

4-96h

⒊适应性免疫应答诱导阶段

96h后，诱导T细胞活化

二、固有免疫应答特点

非特异性识别；未经克隆扩增即可迅速产生免疫效应

三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系

⒈启动适应性免疫应答

⒉影响适应性免疫应答的类型

⒊协助适应性免疫应答产物发挥免疫效应

固有免疫应答

适应性免疫应答

主要参与的细胞

黏膜上皮细胞，吞噬细胞，树突状细胞，NK细胞，NK

T细胞，γのT细胞，B-1细胞

αβ

T细胞，B-2细胞

主要参与的分子

补体，细胞因子，抗菌蛋白，酶类物质

特异性抗体，细胞因子

作用时相

即刻

96小时

96小时后启动

识别受体

模式识别受体

较少多样性

特异性抗原识别受体，胚系基因重排编码，具有高度多样性

识别特点

直接识别病原体某些共有高度保守的分子结构，具有多反应性

识别APC提呈的抗原肽-MHC分子复合物或B细胞表位，具有高度特异性

作用特点

未经克隆扩增和分化，迅速产生免疫作用，免疫免疫记忆功能

经克隆扩增和分化，成为效应细胞后发挥免疫作用，有免疫记忆功能

维持时间

维持时间较短

维持时间较长

第十五章

免疫耐受

对抗原特异应答的T、B细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异免疫效应及或特异性抗体，从而不能执行免疫应答的现象，称免疫耐受

诱导免疫耐受的抗原称耐受原

第一节

免疫耐受的形成及表现

一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受

⒈胚胎期嵌合体形成中的耐受

:接触同种异型抗原所致免疫耐受

⒉在胚胎期人工诱导的免疫耐受:

胚胎发育期，不成熟自身免疫应答细胞接触自身抗原后，发生克隆清除，形成对自身抗原的耐受

二、后天接触抗原导致的免疫耐受

㈠抗原因素

⒈抗原剂量

抗原剂量过高或过低引起的免疫耐受，称为低带及高带耐受

⒉抗原类型及剂型

单体易激活耐受，多聚体易产生应答

⒊抗原免疫途径

静脉注射及口服易致全身耐受

⒋抗原持续存在

⒌抗原表位特点

能诱导Treg细胞活化的抗原表位，称为耐受原表位

⒍抗原变异

㈡机体方面的因素

受客观环境因素影响

第二节

免疫耐受机制

中枢耐受

指在胚胎期及出生后T、B细胞发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受

外周耐受

指成熟T、B细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答，而显示免疫耐受

一、中枢耐受

T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择，启动细胞凋亡，致克隆消除，减少出生后自身免疫病的发生。

诱导中枢耐受的抗原：

1)体内各组织细胞普遍存在的抗原

2)组织特异性抗原：如部分内分泌相关蛋白，胰岛素、甲状腺球蛋白可表达于胸腺髓质上皮细胞。

二、外周耐受

1.克隆清除及免疫忽视

克隆清除

指体内某些组织特异性抗原浓度很高，且外周存在对其有高亲和力的T细胞克隆，一旦与抗原接触后，可经APC提呈，但因这些未经活化的APC表达较少的协同刺激分子，不能产生第二信号，致使此类被自身抗原活化的T细胞发生凋亡，而被克隆清除。

免疫忽视

指体内某些组织特异性抗原浓度低，或外周存在的T细胞克隆对其亲和力低，虽由活化的APC提呈，因缺乏第一信号，不足以活化T细胞，表现为自身组织特异性抗原与自身应答性T细胞克隆并存状态，在正常情况下不引起自身免疫病，称为免疫忽视。

2.克隆无能及不活化

绝大多数组织特异性抗原浓度太低，不足以活化相应的T细胞。当抗原浓度适宜，自身反应性T细胞与组织细胞MHC-I—自身Ag复合物接触，产生第一信号，但无第二信号，细胞不能充分活化，导致细胞克隆处于无能或不活化状态。

3.

免疫调节细胞的作用

调节性T细胞（Treg）：CD4+CD25+Foxp3+，具有负调节作用，通过细胞间的直接作用，抑制CD8+、CD4+T细胞的应答。

后天诱导Treg细胞和其他类型T细胞，通过分泌IL-10、TGF-β，抑制DC的成熟，抑制Th1、CTL的功能。

4.细胞因子的作用

5.信号转导障碍与免疫耐受

蛋白酪氨酸磷酸酶、ITIM基序等分子是负信号调控分子，如果这些负调控分子表达不足或缺陷，会破坏免疫耐受，致自身免疫病。

6.免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答

脑及眼的前房部位为特殊部位，抑制同种异型抗原的组织，不诱导应答，移植物不被排斥，为免疫隔离部位

原因：①生理屏障②抑制性细胞因子③PD-1的负调控作用

第三节

免疫耐受与临床医学

一、建立免疫耐受

⒈口服免疫原

⒉静脉注射抗原

⒊移植骨髓及胸腺

⒋转染基因

⒌脱敏治疗

抑制IgE产生

⒍防止感染

⒎诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞小鼠EAE是实验性自身免疫性脊髓炎

⒏自身抗原肽拮抗剂的使用

二、打破免疫耐受

⒈免疫原及免疫应答分子用于肿瘤免疫治疗

⒉抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗

⒊细胞因子及其抗体的合理使用

⒋多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子

第十六章

免疫调节

第一节

免疫调节是免疫系统本身具有的能力

免疫调节是机体对免疫应答过程做出的生理性反馈

⒈感知与调节

可以由免疫系统自行实施

⒉应答与调节

主要是负反馈调节，调节和应答各司其职

⒊调节与干预干预为人为介入，包括对正常免疫应答途径实施干预、对免疫调节途径进行变革

⒋调节与疾病

第二节

固有免疫应答的调节

一、炎症因子分泌的反馈调节

Toll样受体（TLR）与病原相关模式分子（PAMP）结合后，通过NF-kB和MAP激酶相关信号途径，引起多种促炎症因子基因的激活，通过炎症反应清除病原体感染。然而，过量出现的炎症介质可能导致局部和全身性疾病，为此，免疫系统必需启动相应的机制，对TLR介导的炎症应答实施调节。

效应期：维持适当的反应强度；耐受期：无反应性

二、SOCS蛋白调控细胞因子的分泌

SOCS:

细胞因子信号转导抑制蛋白

细胞因子一旦与受体结合，受体分子间的聚合作用使与之相联的Jak激酶因相互磷酸化而激活，招募带有SH2结构域的STAT并使其磷酸化。细胞因子得以发挥其生物学功能。

三、补体调节蛋白对补体效应的调节

补体活化途径的调控，保证了补体在启用调理作用、炎症反应和介导细胞毒性清除病原体的同时，不致无节制地大量消耗，也可避免补体对自身组织和细胞的损伤。

第三节

抑制性受体介导的免疫调节

一、免疫细胞激活信号转导的调控

1．信号转导中两类功能相反的分子

PTK为蛋白酪氨酸激酶；PTP为蛋白酪氨酸磷酸酶。

受体分子胞内段上特定的氨基酸基序：

ITAM和ITIM

2．免疫细胞活化中两类功能相反的免疫受体

激活性免疫受体®带有ITAM®招募PTK®一般启动激活信号的转导；

抑制性免疫受体®带有ITIM®招募PTP®一般终止激活信号的转导。

两类受体的表达在时相上会有差别，即PTP的招募和激活往往在免疫细胞行使功能活化之后。

二、各种免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节

1．共信号分子对T细胞增殖的反馈调节

CTLA-4,配体是B7；PD-1,配体是B7家族的PD-L1/L2。

一般在T细胞获得双重激活信号后约24小时诱导性表达

,

而CD28组成性地先表达。

2．B细胞通过FcgRII-B受体实施对特异性体液应答的反馈调节

配体：IgG

Fc段，其活化需与BCR交联。

激活成分：抗抗体，或抗原抗体复合物。

FcrR

II-B受体的胞浆段有ITIM基序，可引发抑制性信号，终止B细胞的分化和分泌抗体。抗BCR抗体必需是BCR或相应抗体分子大量出现，越过免疫系统感知的阈值，将被视作为一种新出现的、以特定独特型为表位的自身抗原，并产生相应的抗BCR

IgG抗体。

3．杀伤细胞抑制性受体调节NK细胞活性

（1）杀伤细胞Ig样受体（KIR）：配体是HLAⅠ类分子和非经典的HLA-G分子；

（2）杀伤细胞凝集素样受体（KLR）：配体是非经典Ⅰ类分子HLA-E提呈的肽段；

（3）免疫球蛋白样转录体（ILT），配体为HLAⅠ类分子的近膜端结构域（a3结构域）。

4.其他免疫细胞的调节性受体

第四节

调节性T细胞参与免疫调节

一、自然调节T细胞

表型：CD4+CD25+foxp3+

二、适应性调节T细胞

又称诱导性调节T细胞（iTreg）一般在外周由抗原及多种因素激发而产生，可以来自初始T细胞，也可从自然调节性T细胞分化而来。适应性调节T细胞的分化和功能发挥必需有特定细胞因子的参与。

Tr1和Th3是两类重要的适应性调节T细胞。

特

点

自然调节性T细胞

适应性调节T细胞

诱导部位

胸腺

外周

CD25表达

+

+

+

-/+

转录因子Foxp3

+

+

+

+

抗原特异性

自身抗原(胸腺中)

组织特异性抗原和外来抗原

发挥效应作用的机制

细胞接触为主

分泌细胞因子为主

功能

抑制自身反应性T细胞介导的病理性应答

抑制自身损伤性炎症反应、阻遏

病原体和移植物引起

举例

CD4+

CD25+

T细胞

CD4+

的Tr1和Th3

三、Th1和Th2的免疫调节作用

Th1分泌IFN-γ

Th2分泌IL-4

第五节

抗独特型淋巴细胞克隆对特异性免疫应答的调节

一、抗独特型抗体和独特型网络

1．抗体分子的抗原表位(同种型、同种异型、独特型)

同种型：有两重含义，一是指物种内抗体类别的差异；二是指同类抗体结构的种间差异。显然，由抗体分子同种型诱导产生抗抗体，必需通过种间免疫。

同种异型：同一物种个体间针对同种异型的抗抗体有可能在同种异体输血中出现。

独特型：是指TCR、BCR或Ig的V区具有的独特的氨基酸顺序和空间构型。

2．独特型网络与抗原内影象

抗独特型抗体有两种：针对支架部分的称Ab2α型，针对抗原结合部位的称Ab2β型。

抗原内影像：抗独特型抗体中的Ab2b,

因其结构和抗原表位相似，并能与抗原竞争性地和Ab1结合，因而b型的抗独特型抗体被称为体内的抗原内影像

3．独特型网络调控的实质是淋巴细胞克隆在BCR或TCR间引发的相互作用

关键成分是

表达特定BCR的B细胞克隆及随后发生的克隆扩增

二、以独特型为核心的两种调控格局

1．通过第二抗体增强机体对抗原的特异性应答

2．通过第二抗体抑制机体对抗原的特异性应答

第五节

其他形式的免疫调节

一、活化诱导的细胞死亡对效应功能的反馈调节

1、活化诱导的细胞死亡的机制及免疫调节：

已激活的T细胞，发挥效应后可以自行发生凋亡，这一现象为激活诱导的细胞死亡（AICD）主要由Fas和FasL介导

2．AICD的失效引发临床疾病

Fas或FasL基因发生突变后，使反馈调节失效。人类的常见疾病为自身免疫性淋巴细胞增生综合症

二、免疫-内分泌-神经系统的相互作用和调

第十七章

超敏反应

超敏反应（hypersensitivity）是指机体受到某些抗原刺激时，出现生理功能紊乱或组织细胞损伤的异常适应性免疫应答。超敏反应又常被称为变态反应。前三型均由体液免疫介导，可经抗体被动转移；第IV型由细胞免疫介导。

型别

参加成分

发生机制

临床常见病

特异性免疫物质

非特异性辅助物质

Ⅰ型速发型过敏反应

IgE

IgG4

肥大细胞

嗜碱性粒细胞

嗜酸性粒细胞

1.抗原刺激机体产生IgE，IgE结合于肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面

2.抗原再次进入机体，与细胞表面IgE结合

3.靶细胞活化，释放生物介质

4.介质作用于效应器官，导致平滑肌痉挛，小血管扩张，毛细血管通透性增加，腺体分泌增加

1．过敏性休克

2．支气管哮喘

3．过敏性鼻炎

4．过敏性胃肠炎

5．荨麻疹

Ⅱ型细胞毒型细胞溶解型

IgG

IgM

补体系统

吞噬细胞

NK细胞

1.抗体与细胞本身或粘附在细胞表面的抗原结合，或抗原抗体复合物吸附在细胞表面

2.激活补体，溶解靶细胞

3.调理Mφ，吞噬靶细胞

4.激活杀伤细胞，杀伤靶细胞

1．异型输血反应

2．新生儿溶血性症

3．免疫性血细胞减少症

4．甲状腺机能亢进

Ⅲ型免疫复合物型血管炎型

IgG

IgM

补体系统

中性粒细胞

嗜碱性粒细胞

血小板

1．中等大小可溶性IC沉积于血管基底膜、关节滑膜等处

2．激活补体

3．吸引中性粒细胞，释放溶酶体酶

4．引起血管炎及血管周围炎

1．血清病

2．感染后肾小球肾炎

3．系统性红癍狼疮

4．类风湿性关节炎

5．过敏性肺泡炎

Ⅳ型迟发型细胞介导型

致敏T细胞

淋巴因子

巨噬细胞

1．抗原刺激T细胞致敏。

2．致敏T细胞再次与抗原相遇，产生免疫效应

3．TH

1释放淋巴因子，引起炎症反应

4．Tc直接杀伤靶细胞

1．传染性超敏反应

2．接触性皮炎

3．移植排斥反应

第十八章

自身免疫性疾病

免疫自身稳定

是指机体的免疫系统对自身的组织细胞成分处于免疫耐受状态不发生免疫应答。

第一节

概述

自身免疫:机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的能力,通常对机体不造成损伤。

自身免疫病：因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态

自身免疫性疾病的特点

1)患者体内可检测到针对自身抗原的自身抗体和/或自身反应性T淋巴细胞

2)自身抗体和/或自身反应性T淋巴细胞介导对自身细胞或自身成分的适应性免疫应答，造成损伤或功能障碍；

3)病情的转归与自身免疫反应强度密切相关；4)易反复发作，慢性迁延。

自身免疫性疾病的分类

1.器官特异性自身免疫病(患者的病变一般局限于某一特定的器官)

(1)针对自身抗原的自身抗体或淋巴细胞损伤靶器官或腺体细胞。

(2)某些自身抗体可通过对靶器官或腺体的正常功能过度刺激或抑制.

代表疾病：桥本氏甲状腺炎、毒性弥漫性甲状腺肿、胰岛素依赖的糖尿病

2.全身性自身免疫病

由针对多种器官和组织靶抗原的自身免疫反应引起，患者的病变可见于多种器官和组织。代表疾病：系统性红斑狼疮

第二节

自身免疫性疾病的免疫损伤机制及典型疾病

发病原因:自身抗体和/或自身反应性T淋巴细胞介导的免疫应答。

发病机制:由自身抗体/自身反应性T淋巴细胞，或二者共同引起的针对自身抗原的超敏反应性疾病，其发病机理和超敏反应的发病机理相同。

一、自身抗体引起的自身免疫性疾病

自身抗体包括:

细胞膜或膜吸咐成分自身抗体

细胞表面受体自身抗体（1）激动型抗受体自身抗体（2）阻断型抗受体自身抗体

细胞外成分自身抗体(细胞外基质成份)

1.

自身抗体引起的细胞破坏性自身免疫性疾病：自身抗体与细胞表面抗原结合后引起的损伤机制：a.

补体依赖的细胞毒作用（CDC）、b.

补体和抗体的调理作用、c.

ADCC、d.

嗜中性粒细胞的破坏细胞作用。常见疾病有自身免疫性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、血型不合引起的输血反应。

2.

细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫性疾病：抗体与细胞表面受体结合，过度刺激器官功能（如Graves病），或阻断受体与配体结合，抑制器官功能（如重症肌无力）。

3.

细胞外成分自身抗体引起的自身免疫性疾病：如肺出血肾炎综合征，系由抗基底膜Ⅳ胶原自身抗体启动的免疫应答，导致肾炎和肺部出血。

4.

自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病：如SLE，因免疫复合物沉积在各种组织的小血管壁，激活补体引起细胞损伤；核抗原物质释出又导致产

生更多的自身抗体，进一步加剧损伤。

二、自身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病

⒈胰岛素依赖型糖尿病：CTLà胰岛的β细胞

--使胰岛素分泌严重不足

⒉实验性变态反应性脑脊髓膜炎（EAE）

存在：髓鞘碱性蛋白（MBP）特异的Th1

⒊人多发性硬化病（MS）存在：髓鞘碱性蛋白（MBP）特异的Th1

⒋多发性硬化症(中枢神经系统的疾病)

三、自身抗体、自身反应性淋巴细胞均可导致发病

重症肌无力（MG）（抗乙酰胆碱受体自身反应性T细胞）

类风湿关节炎：（抗关节滑膜抗原的自身反应性淋巴细胞

）

第三节

自身免疫性疾病发生的相关因素

一、抗原方面的因素

1．免疫隔离部位抗原的释放

免疫隔离部位

2.

自身抗原发生改变：由生物、物理、化学以及药物等因素引起。

3.

分子模拟

有些微生物与人的细胞或细胞外成分有相同或类似的抗原表位，在感染人体后激发的针对微生物抗原的免疫应答，也能攻击含有相同或类似表位的人体细胞或细胞外成分，这种现象被称为分子模拟。

二、免疫系统方面的因素

1．MHCⅡ类分子的异常表达

:

只在APC表达。胰岛素依赖糖尿病β胰岛细胞高表达MHCII。

2．免疫忽视的打破：免疫忽视

是指免疫系统对低水平抗原或低亲和力抗原不发生免疫应答的现象。

3．调节性T细胞的功能失常：发挥免疫抑制。

4．活化诱导的C死亡发生障碍：激活的效应性淋巴C在行使效应功能后死亡的现象称为活化诱导的细胞死亡（AICD）。

5．淋巴细胞的多克隆激活：

6．表位扩展：免疫系统针对一个优势表位发生免疫应答后，可能对隐蔽表位相继发生免疫应答，这种现象被称为表位扩展。

三、遗传方面的因素

1．HLA等位基因的基因型和人类自身免疫性疾病的易感性相关

2．与自身免疫性疾病发生相关的其他基因

3．性别与某些自身免疫性疾病的发生相关

第四节

自身免疫性疾病的防治原则

1．预防和控制微生物感染：采用疫苗和抗菌素控制，尤其长期感染。

2.

多细胞生物的特点范文篇6

近十年来，以导致肿瘤发生的基因产物作为靶分子而设计、筛选出的新的治疗用药物，称之为靶分子药物（MolecularTargetingDrugs），逐渐用于肿瘤的治疗。从临床应用的角度，应该说到了上世纪90年代末期才取得了实质性的进展，癌症的基础生物学研究现在已经被有效地应用到了临床治疗上。近年来在临床治疗方面取得的令人鼓舞人心的结果，为以病因机制为基础的肿瘤治疗带来了曙光。这些靶分子药物在临床上的成功应用在癌症的治疗历史上具有里程碑的意义。

鉴于癌症的靶分子治疗涉及到分子生物学，免疫学，药物化学，生物化学等多学科的有机联系，其内容庞杂，难以在此一一详述，所以本文以近年来被美国FDA批准上市的新抗癌药为主线，主要概述抗体或配体导向的靶向治疗新进展。

一、抗癌药物的研究概况

据估计，到2005年整个抗癌药的市场总额将达到320亿美元。尽管市场的需求很大，但是涉及法律和技术等诸多因素仍然影响着抗癌药的进展。目前，在美国总共有90多个抗癌药已被批准用于临床，涵盖了从1949年到2005年被批准的抗癌药。在1991年有126个抗癌药物在研发阶段，而2001年有513个抗癌药化合物处于开发阶段。处于试验阶段的药物中，有40%的化合物是针对新的靶点或机制；有70%的靶点是全新的抗癌药物靶分子。在1996-2001年期间，被批准的抗癌药中仅有9个新的靶分子用于抗癌药的新靶点。在2003年，处于临床Ⅲ期试验的抗癌药中，有15个新的靶分子被作为抗癌药的新靶点。按照作用靶点和作用机制，上市的抗肿瘤药主要针对下列靶分子：

1、以细胞表面分子为靶分子的配体靶向治疗（Ligand-TargetedTherapeuticsinAnticancerTherapy,LTTs）

2、针对信号传导分子而设计的抗癌药

3、转录因子（Transcriptionfactor）作为抗癌药的靶分子

4、以抗炎症为机制的抗肿瘤药（Anti-cancertherapeuticsbasedonanti-inflammatory）

5、以抗血管增生为机制的抗肿瘤药（anti-tumortherapeuticsbasedonanti-agiogenesis）

6、以细胞骨架蛋白为靶点的抗肿瘤药物

7、以DNA拓扑酶（Topoisomerase）为靶点的抗肿瘤药

8、其它，如基因外疗法药物等，随着研究的进展，将有新的作用靶点的抗癌药用于临床治疗。

鉴于篇幅的限制，本文主要概述抗体或配体导向的肿瘤靶向治疗新进展。

二、抗体或配体导向的肿瘤靶向治疗新进展

肿瘤细胞起源于不同的组织类型，所以和正常组织在许多方面难以区分。理想的抗肿瘤药物应当特异地杀伤肿瘤细胞而对正常组织细胞的毒性很低。许多细胞表面受体或分子选择性地高表达在某些特定组织类型的癌细胞表面。有些受体与相应的自然配体结合后，其受体被激活并启动一系列与癌细胞增殖有关的信号传导反应。针对此类分子，一方面可应用针对自然配体的抗体来中和自然配体并阻断其与受体的结合，另一方面也可用受体的抗体阻断其与自然配体的结合，从而有效抑制癌细胞的增值。这些针对表面受体或自然配体的抗体统称为导向配体。有些导向配体也可选用重组蛋白，其氨基酸序列和自然配体相似但不能激活其表面受体或激活后其信号传导反应和癌细胞的增殖无关。我们可以在此类导向配体上标记有肿瘤杀伤作用的同位素或免疫毒素等，或者把表达免疫毒素的基因和配体重组蛋白的基因连接产生一个包含有能和受体结合的配体序列和免疫毒素蛋白序列的重组蛋白，从而特异的杀伤癌细胞。除此之外，有些细胞表面分子并没有相应的自然配体但和特定的肿瘤组织类型相关，如癌细胞表面相关抗原或血液/淋巴系统癌细胞表面的CD分子等，我们可应用标记有同位素或免疫毒素的相应抗体，从而选择性的杀伤肿瘤细胞。

配体导向（LTTs）策略有很多，包括放射免疫疗法（Radioimmunotherapy）、免疫毒素疗法（Immunotoxic）、免疫结合法（Immunoconjugates）、和免疫多聚体（Immunopolymers）等，本文在此不对其策略进行一一描述。选用的导向配体仍然以抗体为主，包括单克隆抗体，双抗(2个Fab各针对一个特异的抗原)，人-鼠嵌合抗体（ChemericmAb），人源化抗体等等。后两种抗体的Fc段用人抗体的Fc段取代鼠抗体的Fc段，可以极大的降低针对鼠抗Fc段的免疫反应。在FDA批准的以配体导向（LTTs）为策略的抗癌药物中，目前有针对CD20的同位素标记的两个抗体药物，一个针对CD33和免疫毒素结合的抗体药物，一个含有白介素-2（IL-2）序列和白喉毒素序列的重组蛋白，和五个没有任何标记的人-鼠嵌合抗体（ChemericmAb）即抗-CD20，抗-CD52，抗-VEGF,抗-EGFR1和抗-Her2抗体。其中抗-VEGF,抗-EGFR1和抗-Her2抗体将在后面的小节中叙述（见表1）。

表1：针对8个靶分子的9个配体导向药物被批准用于肿瘤的治疗

1、抗CD20抗体:CD20是一个人B细胞分化抗原（B-lymphocyte-restricteddifferentiationantigen,Bp35）。CD20表达在未成熟与成熟的B淋巴细胞（pre-BandmatureBlymphocytes）表面，但不表达在造血干细胞、正常浆细胞、pro-B细胞和其他正常组织上。90%多的B细胞非何杰金氏淋巴瘤（Non-Hodgkin’sLymphoma,NHL）表达CD20，所以与非何杰金氏淋巴瘤和其它B细胞分化性疾病（B-cellLymphoproliferativediseases）密切相关。

2、抗CD33抗体：CD33抗原是一种唾液酸依赖的黏附蛋白，在80%的急性白血病（acutemyeloidleukemia,AML）病人的leukemicblasts上表达。CD33也表达在正常的和恶变的骨髓集落形成细胞（myeloidcolony-formingcells），但不表达在多能干造血干细胞和非造血干细胞上。

和免疫毒素calicheamicin结合的抗CD33抗体（GemtuzumabOzogamicin，商标名，Mylotarg）由Wyeth-Ayerst公司研制，于2000年5月由FDA批准上市。Mylotarg的抗体部分在细胞表面和CD33形成复合物，内在化以后在溶酶体内释放calicheamicin。释放的calicheamicin可结合到双螺旋DNA的浅凹槽（minorgroove），从而导致DNA的双连断裂和巴细胞死亡。Mylotarg被批准用于60岁以上的且CD33阳性的急性白血病（AML）患者或不适于其它细胞毒药物的同类病人。

3、抗CD52抗体：CD52广泛的表达在T、B淋巴细胞表面，也在大多数单核细胞、巨噬细胞和NK细胞表面表达，但没有发现在红细胞和造血干细胞表面表达。

4、白介素-2（IL-2）和白喉毒素的重组蛋白（通用名Denileukindiftitox,商品名Ontak）：重组蛋白含有白喉毒素387个氨基酸和白介素-2（IL-2）133个氨基酸。重组蛋白在大肠杆菌中表达，其分子量为58kD。白介素-2（IL-2）能结合到白介素-2受体，使得Ontak中的白喉毒素部分特异的杀死表达白介素-2受体的细胞。Ontak由Seragren,Inc公司研制，于1999年2月被FDA批准用于CutaneousT-cellLymphoma（皮肤性T-细胞淋巴瘤）的治疗。皮肤性T-细胞淋巴瘤是一种罕见的肿瘤，它不但影响白细胞也导致皮肤的损害。

5、以表皮生长因子受体（EGFR）为靶分子的单克隆抗体

A.Erbitnx:是针对EGFR1的人源化单抗，由ImcloneSystems公司研制，于2004年2月由FDA批准用于EGFR-表达的、发生转移的结肠癌，特别是对Irinotecan产生抗药性的结肠癌。

多细胞生物的特点范文1篇7

【中图分类号】R445；R730.4

近年来肿瘤的发病率和死亡率逐年上升，已成为威胁人类健康的重要原因之一。新生血管一直被认为是肿瘤获得血液供应的唯一途径，其与肿瘤的生长、转移及预后密切相关。但以血管内皮细胞为靶点的抗血管生成治疗在部分高度恶性肿瘤中并未达到预期的效果。因此，研究者们对肿瘤新生血管之外是否存在另外的微循环模式进行了深入的研究。Maniotis等[1]通过研究高侵袭性的葡萄膜黑色素瘤发现其血供方式与经典的肿瘤微血管结构不同，是肿瘤细胞自身直接形成的具有微循环功能的类血管结构，进而首次提出了血管生成拟态（vasculogenicmimicry，VM）的概念。VM的提出解释了肿瘤抗血管生成治疗效果不佳的原因，同时也兼顾了肿瘤血液供应的多种方式。目前评价VM的“金标准”是血管拟态密度（vasculogenicmimicrydensity，VMD），但因其有创性、对准确取材的依赖性等缺点一直未能广泛用于临床。影像学是一种非侵入性的、可重复性较高且方便快捷的可视化监测方法，特别是分子影像学的逐步发展，为VM在活体内定量检测提供了技术支持。

1、VM的特点及发生机制

Maniotis等[1]通过研究人眼葡萄膜黑色素瘤及转移性皮肤黑色素瘤的微循环，发现直径>1cm的瘤体中心很少出现坏死、纤维组织及微血栓，而且普通病理切片上也很少见到由内皮细胞构成的新生血管，于是首次提出了VM的概念，即在无内皮细胞的参与下，由某些具有内皮细胞表型的肿瘤细胞直接形成具有微循环功能的类血管结构。光镜下可以观察到这些类血管结构形态多样，且肿瘤细胞排列成管道结构，管道内衬一层过碘酸希夫（periodicacidSchiff，PAS）染色阳性的细胞基质膜。但经光镜、电镜及免疫组织化学检查均未发现内皮细胞的存在。VM的类型分两种，即管型和图案样基质型VM[2]。管型VM在形态上与新生血管相类似，但管道壁上并未发现内皮细胞；图案样基质型VM在形态学和解剖学上均与新生血管不相类似，而是由层粘连蛋白、硫酸乙酰肝素、IV型及VI型胶原纤维等多种细胞外基质形成。VM与新生血管相比有以下特征：VM管壁内层无内皮细胞，内皮细胞特异标志分子CD31和CD34染色呈阴性[3]，而是一层PAS染色阳性的基底膜样结构[4]；VM是由多种细胞外基质蛋白组成且与肿瘤血管相吻合的微循环管道，其内可见流动的红细胞；存在VM的肿瘤很少发生中心性坏死，并且很少见到红细胞漏出和微血栓形成；VM多见于高侵袭性肿瘤中，而很少见于低侵袭性及良性肿瘤中。理论上，VM是肿瘤微循环的一部分，且与新生血管相吻合交通，为生长迅速的高侵袭性肿瘤提供了丰富的营养支持；VM管壁由肿瘤细胞直接构成，更有利于肿瘤细胞的远处转移。目前VM的生成机制尚不明确，可能的原因主要是：①肿瘤细胞自身方面：在VM形成过程中，肿瘤细胞由于基因型的改变而具有去分化能力，呈现出多潜能胚胎干细胞表型，从而具有自身的可塑性，使其能够模拟血管内皮细胞形成VM。②肿瘤微环境方面：首先，细胞外基质重塑在VM形成过程中起到了重要作用，而磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）信号转导通路是参与细胞外基质重塑的主要通路。其次，生长迅速的肿瘤会导致其微环境缺氧，缺氧可刺激缺氧诱导因子的过量表达，进而上调血管内皮生长因子A的表达和血管内皮生长因子的转录，进而诱导VM的形成[5-6]。此外，肿瘤组织液体间质压力、pH值、氧分压等诸多微环境因素也会诱导VM的形成。③肿瘤干细胞方面：肿瘤干细胞是一类特殊干细胞，具备高度的自我更新能力和多向分化潜能，既可以维持祖细胞数量稳定，又可以不断地分化成多种子代细胞来维持瘤体增长。近年越来越多的研究证明肿瘤干细胞参与了VM的形成。在三维培养下能形成VM结构的人眼黑色素瘤可表达肿瘤干细胞表型标志物CD271，未形成VM结构的人眼黑色素瘤却不表达CD271[7]。Yao等[8]认为肿瘤干细胞的相互作用改变了瘤体内的微环境，而微环境的改变又决定了肿瘤干细胞的分化方向，进而影响血管发生和血管拟态的形成。

2、VM的临床意义

VM存在于多种肿瘤中，提示肿瘤组织中VM的存在可能具有潜在的普遍意义，且存在VM的肿瘤预后较差。Sun等[9]在胃肠道间质瘤的研究中发现，VM阳性率高的肿瘤患者与VM阳性率低的患者相比，更易于发生肝转移，Kaplan-Meier生存分析揭示了VM是预后不良的影响因素。Cox比例风险模型更直接地提示了存在VM、肿瘤直径>10cm及出血均为肿瘤不良预后的独立预测因素。在肾脏透明细胞癌的研究[10]中发现，过表达基质金属蛋白酶MMP-2会导致VM的形成，且与临床分期、病理分级及远处转移呈正相关。长期以来，临床上抗肿瘤治疗以血管生成靶向治疗为主，但远期疗效不佳。Xu等[11]的研究表明，抗肿瘤血管生成抑制剂对VM无明显影响，反而药物诱导了VM结构的形成来促进肿瘤的转移。因此，抗肿瘤血管生成治疗也应考虑VM的存在。目前，已有学者致力于抗VM药物的研发。基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9是肿瘤中影响VM形成的重要因素[9]，沙利度胺可通过抑制MMP-2和MMP-9的表达来抑制VM形成的信号通路，进而改变肿瘤的营养供应方式[12]。Luan等[13]发现葡萄籽原花青素可以抑制三阴性乳腺癌中VM的形成。Guo等[14]的研究表明，人参皂苷Rg3可以通过下调血管内皮钙黏蛋白、上皮细胞激酶、MMP-2和MMP-9等信号通路蛋白来抑制胰腺癌VM的形成，进而改善患者预后。以上研究结果为肿瘤VM的靶向治疗提供了新的支持，但仍需要进一步的探究来明确其机制及疗效。

3、VM与影像学的关系

多细胞生物的特点范文篇8

【关键词】microrna；干细胞；自我更新；分化；诱导多能干细胞

micrornas(mirnas)是一些长度为21-25个核苷酸，在转录后水平调控基因表达的非编码的小rnas。mirnas最早的两个成员是在研究c.elegans的发育调控时发现的。自此，在几乎所有的后生动物如涡虫，果蝇，植物，哺乳动物的基因组中都发现了mirnas[1]。它们主要作用于mirna，使其发发生特异性地降解或者阻止其翻译，从而调控动植物的发育和生理过程。

干细胞是一类能够自我更新并具有多向分化潜能的早期未分化细胞,不仅是器官发生过程中早期分子活动的研究工具,且已成为多种退行性疾病组织修复和再生的种子细胞。由于干细胞具有广泛的应用前景,相关的发育分化模型的建立、干细胞发育分化的基因调控及微环境的影响,已成为近年来医学和生物学领域研究的热点。mirnas作为一个广泛存在的可对基因表达进行调控的分子,在动植物的发育和生理活动中起着非常重要的作用，包括抵御病毒，在发育中调控基因的表达，控制发育的阶段，维持干细胞的稳定等等。mirnas在干细胞中的特异性地表达，尤其在胚胎干细胞和造血干细胞中相关mirnas的发现、功能的研究,揭示了mirnas可能在干细胞的自我更新和多项分化中发挥重要作用。

1mirna和干细胞的研究

mirna是一类～22nt具有调控功能的非编码rna，它们主要参与基因转录后水平的调控。这些mirna基因首先在细胞核内转录成前体转录本(primarytranscriptsmirna,primirna)，在drosha酶的作用下剪切形成～60-70nt的mirna前体（或者称为premirna），然后ran–gtp和exportin5将premirna转运到细胞质，随后，另一个核酸酶dicer将其剪切产生约为22个核苷酸长度的mirna:mirna*双链。这种双链很快被引导进入rna诱导沉默复合体(risc)中，其中一条单链mirna被降解，另一条成熟的单链mirna分子，通过与靶基因的3′utr区互补配对，对靶基因mirna进行切割或者翻译抑制[2]。mirna具有如下特点[3-5]：①细胞特异性：不同组织不同细胞，mirna的表达谱及序列特征不同，这可以作为某些组织或细胞的特异性分子标志；②“时空”特异性：细胞在不同发育阶段，mirna组成不同，在特定细胞的特定阶段“出现”特定的mirna，决定细胞的分化方向和分化时相，是细胞定时、定向分化的开关；③保守性：不同种属、不同组织器官以及不同细胞之间相同或相似的mirna分子具有相似的调控功能；④mirna作用靶点：多为呈“时空”特异性表达的转录调控基因以及凋亡调控基因，通过调控细胞增殖和细胞凋亡，从而调控细胞功能和结构的特化。

干细胞具有多向分化潜能，它如何从一个充满各种可能性的通用细胞类型演变成从事特定工作的“专业”细胞，是干细胞研究的谜题。近年来，mirna在干细胞定向分化和自我更新功能维持中的作用，逐渐被科学家们发现，目前已经掀起mirna在干细胞研究中的热潮。

目前发现胚胎干细胞和多种成体干细胞中均存在各自特异的mirna。houbavity等[6]在小鼠胚胎干细胞中克隆了15个mirna,suh等[7]则在人胚胎干细胞中找到了36个mirna基因，这些mirnas多数在胚胎发育过程中逐渐减少，少数持续表达甚或表达升高。随着细胞的分化，mirnas的表达也发生了明显的改变。mirnas和mirnas的相互作用对于维持干细胞的多能性及其分化非常重要。因此许多试验希望可以通过分析人胚胎干细胞中的mirnas的表达来描述人的胚胎干细胞。

2mirna对干细胞生物学行为的调控

2.1mirna调控了干细胞的自我更新

自我更新是干细胞的一个重要特征，从这个层面来说，干细胞与肿瘤细胞一样都可以持续分裂。因此，如何调节恰当的细胞分裂，使其不会因为太少导致组织发生缺陷，又不至于过分增殖恶化为肿瘤，是干细胞生物学研究的一个攸关问题。

在多能胚胎干细胞中，有特殊mirna的簇集表达，这些mirna明显区别于分化之后的胚胎和成体[7]，暗示这些mirna对于干细胞的自我更新具有一定作用。决定细胞继续增殖还是停止分裂或分化，在g1期由周期依赖性蛋白激酶抑制子p21所调控[8]。

有研究者通过使用果蝇胚胎作为模型系统，证明了mirna1有助于早期胚胎阶段的心脏祖细胞（即干细胞）的决定。mirna1有助于维护末期胚胎阶段中的心脏前体，可以调节心脏细胞的分化机制。这都说明mirnas调控了干细胞的自我更新。

另外，dicer酶对于胚胎的发育和干细胞的维持是必不可少的。dicer敲除的突变体在发育早期胚胎是致死的，在dicernull的胚胎中，根本检测不到es细胞系[9]；dicer缺陷的“escaper”和dicerflox/null细胞相比，细胞周期发生了改变，g1期和g0期的细胞有了轻微的增加，相应地，g2期和m期的细胞减少。这种现象可能是由于本应该在es细胞中表达的抑制细胞周期抑制子的mirnas的缺失导致的。基因组的组成和结构也受到了影响从而激发了细胞周期检验点的反应，阻止了细胞的进一步增值[10]。

mirnas对于果蝇的gscs的分化的控制是必不可少的。果蝇基因组中有两种dicer异构酶：dicer1和dicer2[9]。dicer1对于干细胞的加工是必需的，而dicer2是形成sirna所必需的。dicer1(dcr1)的缺失完全破坏了mirna途径，但对sirna途径的影响是非常微弱的。分析gscs的dcr1突变体发现，生殖细胞孢囊的产量明显下降。gscs的dcr1的突变体看起来是正常的，但是在细胞周期控制方面存在明显的缺陷。根据细胞周期标记物和一些遗传的相互作用的研究发现，gscs的dcr突变体推迟了g1到s期的转换。干细胞对外界的信号非常敏感，比如营养依赖的胰岛素受体活化可以使干细胞停滞在g1/s期。胚胎干细胞是通过mirna通路来调节p21/p27/dacapo对cdk的抑制作用从而使自身停滞在g1/s期。当外界环境不利于干细胞分裂时，关键的mirna被下调，p21/p27/dacapo的水平上升，从而导致干细胞停滞在g1/s期[11]。但是，参与此过程的具体mirna是哪些，至今仍未有报道，更深入的机制仍需研究。对于成体哺乳动物干细胞是否有类似的mirnap21调节机制以及是否依赖于环境因素，也还需要更多的实验证实。

2.2mirna参与神经干细胞的分化调控过程

神经系统是一个高度分化的器官，在已经鉴定的mirnas中，约有70％可以在哺乳动物的脑中检测到，说明了这些mirnas在神经发生中可能的作用[12]。对哺乳动物脑发育过程中高度表达的mirnas的研究表明，在发育起始的mirnas和特异性分化后表达的mirnas有显著的不同[13]。前体细胞顺序表达一系列mirnas，在分化过程中发生了特异性的表达。例如小鼠胚胎干细胞中的mirna124a和mirna9特异性地决定神经干细胞的发育形成,并且初步推测可能是通过作用于stat信号转导通路发挥作用[14]，mirna23，mirna26和mirna29的上调表达导致分化形成神经胶质，而mirna9和mirna125在神经元和神经胶质细胞中均有表达。let7家族成员也高度存在于神经系统中。在斑马鱼的神经组织和老鼠的发育过程中[41]，let7家族成员都是高度表达的。在神经分化过程中，通过转录激活和增强前体物的加工活性可以显著诱导let7家族成员的成熟，这表明了let7在神经特异分化中的作用[15]。

预测还发现，在成年的哺乳动物中，含量最为丰富的是mirna124，有1100多个基因的结合位点。将mirna124导入hela细胞中，可以下调100多种基因的表达[16]，并且促进了神经样mirna的表达。最近，在鸡的神经管中发现层粘连蛋白gammal和整合素betal1也是mirna124的作用位点。而且，mirna124可以和小的c端结构域磷酸酶1（scp1）的3’utr结合，这种磷酸酶在神经发育过程中起着重要作用。识别神经系统中mirna的靶序列对于我们更好地了解神经干细胞的自我更新和分化是非常重要的。

2.3mirna调控造血干细胞的发育

造血干细胞定向分化潜能受mirna调控，在各系祖细胞中高表达mirna可能起着定向分化调控作用。chen等[17]在小鼠的骨髓造血细胞中克隆了100个特异的mirna,并已确定一些mirna在造血组织中优先表达,如mirna142在b淋巴细胞和髓系粒细胞中表达增高，mirna181在b淋巴细胞中选择性表达上调，其中，mirna181在骨髓祖细胞阴性谱系中高水平表达并只在b淋巴细胞中上调，在体内和体外mirna181的过表达可提高b细胞的数量，表明mirna181可能是b细胞分化中的一个正调节因子，参与造血干细胞向b细胞谱系的分化。

felli等[18]发现，在脐血cd34+造血祖细胞向红系发育过程中，mirna221和222表达逐渐下降。这2个mirna作用于kit基因的3′utr，在cd34+细胞中转染mirna221和222的寡核苷酸或者慢病毒表达载体，可导致红系增殖和分化障碍，伴随kit蛋白水平下降。nodscid小鼠体内实验表明，转染后cd34+细胞的增殖能力和干细胞功能受损；反之，阻断mirna221和222表达，则促进早期红系增殖。实验表明，mirna221和222的表达下降可促进红系发育。

最近发现，mirna还调控了造血干细胞自我更新[19]。造血干细胞能够制造对分化成血细胞至关重要的蛋白质，但是这些蛋白被1套mirna阻断，将造血干细胞维持在原始状态。利用非增殖病毒载体将mirna转染入造血干细胞，检测造血干细胞的自我更新能力。第1个进行检测的是mirna155，已经被证实能够终止干细胞发育成红血球和白血球，没有转染的干细胞可以发育成熟，而转染了mirna155的干细胞则很少能发育成熟为红血球和白细胞。

3mirna决定了干细胞的命运

3.1mirna操纵胚胎干细胞的命运

研究表明两种依赖于血清应答因子（serumresponsefactor,srf）的肌特异mirna1和mirna133，能促进胚胎干细胞的中胚层形成，同时在心肌祖细胞的进一步分化过程中有着不同的作用：mirna1能促进小鼠和人类胚胎干细胞向心脏细胞的分化过程，而mirna133则阻止肌浆蛋白祖细胞的分化，mirna1和mirna133在发育的肌细胞中是同时表达的。mirna1和mirna133是一种强有力的非肌性基因表达的抑制因子，并且能抑制小鼠以及人类胚胎干细胞分化过程中的细胞命运。两种mirna都增加了胚胎干细胞的中胚层特异性，并且抑制它们向内胚层及神经外胚层的分化。

其中，mirna1的作用部分通过notchliganddeltalike1（dll1）的翻译阻遏实现，mirna1的表达导致dll1的翻译阻遏，并利用shrna降低干细胞中dll1的表达。此外，mirna1和mirna133能强有力的抑制内胚层以及神经外胚层的基因表达，这表明两者之间或许有着很多共同作用目标。对于胚胎干细胞的基因表达分析表明，mirna1和mirna133调节多个相同通路。可见肌特异性mirna能增强非肌性基因的抑制，并且mirna能用于多能胚胎干细胞的细胞命运调节[21]。

3.2mirna提高了ips的转化效率

自ips出现以来，转化效率一直是横跨在ips技术面前的障碍。有研究表明，将头发里的角质细胞进行重组诱导ips细胞，发现转化效率可提高100倍。最近发现将两种因子p53sirna和utf1和四个诱导基因（oct4,sox2,klf4和cmyc)一起转染到人成纤维细胞中，ips的诱导效率也可提高100倍，而且，剔除cmyc（具有致癌性基因）同样可以成功诱导ips[22]。

4展望

不同的干细胞类型表达的mirnas不同，在干细胞的不同发育阶段也存在着特异性的mirnas的表达，我们有理由相信，mirnas在调控干细胞的分化和自我更新方面具有非常重要的作用。mirna作为一种新的调控基因表达的小分子rna，对干细胞的研究提供了一种新的途径。

随着干细胞复杂的分化调控的研究，我们将更好地了解mirnas和一些转录因子的相互作用，从而弄清整个细胞内的调控网络。目前关于mirnas对于干细胞生物学行为调控的研究还很少，mirnas在干细胞中究竟是如何起作用的？它的作用靶位有哪些？关于其调控分化的模型在哺乳动物也成立么？这些问题都有待进一步地探讨。基于多分化潜能和功能谱系不同的干细胞是由遗传和表观遗传共同决定的，作为组织工程的“种子细胞”，弄清它内部的mirnas的作用通路，有助于揭示干细胞发育过程的基因调控。我们的终极目标是希望将mirnas调控干细胞的分化作为一种潜在的治疗手段，以便更好地了解一些特异性的细胞通路中的mirnas，治疗癌症等疾病。

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多细胞生物的特点范文

到目前为止，口腔颌面恶性肿瘤病人的5年生存率已达65％左右，其中，口腔癌细胞系的建立和应用起了不可忽视的作用。这些细胞系为体外和体内研究肿瘤的生物学特性、诊断、治疗提供了有形的载体，它涉及到肿瘤的放疗、化疗、免疫治疗、基因治疗等各个方面的基础和临床前研究。继1981年我国首次建立第一株人口腔癌细胞系Tca8113之后［1］，20余年来我国相继建立了20余株口腔癌细胞系。本文就已建立的口腔癌细胞系和其主要生物学特点做一综述。

1国内已建立的口腔癌细胞系及其特点

1.1国内建立的细胞系

继人舌鳞状细胞癌细胞系Tca8113建立以来，国内建立的细胞系还有人颊黏膜鳞癌BCaCD885、腭腺样囊性癌ACC2、腮腺腺样囊性癌ACC3、舌下腺腺样囊性癌SACC83、腭黏液表皮样癌MEC1、人小涎腺腺样囊性癌NACC细胞系、人牙龈癌颈淋巴结转移细胞系GNM及舌鳞癌细胞系TSCCa［2］，以及与上述细胞系相关的6株高转移细胞系和3株耐化疗药物的细胞系。此外还建立了来源于嚼槟榔而无吸烟史者右颊黏膜鳞癌细胞系OC3［3］，腭黏膜黑色素瘤细胞系ME［4］，等等。

1.2国内建立的常用细胞系的生物学特征

1.2.1Tca8113细胞系系列Tca8113细胞系来源于人舌鳞状细胞癌，由上海第二医科大学附属第九人民医院口腔颌面外科肿瘤生物实验室何荣根等［1］建立，至今已有23年，该细胞系生长稳定，初建系时群体倍增时间为38.8h，分裂指数高峰值为61‰，平板集落形成率为86.0％；染色体多数稳定在66条，为亚三倍体，有M1标记的染色体，连续传代仍保留此有价值标记的染色体；接种于兔抗小鼠胸腺细胞血清ATS处理的C57BL和ICR小鼠皮下，成瘤率为100％。周晓健等［5］在此细胞系的基础上建立了对顺铂（CDDP）耐药的细胞系Tca8113/CDDP，耐顺铂的剂量为9.2mg/L。张建国等［6］建立了耐长春新碱细胞系Tca8113/V100，耐长春新碱剂量为100μmol/L。第四军医大学口腔医学院吴军正等［7］于1999年通过裸鼠尾静脉注射Tca8113细胞，取一有神经症状的裸鼠脑组织原代培养，建成了高转移的细胞系Tb，该细胞染色体多数为66条，裸鼠皮下接种成瘤率100％；与Tca8113细胞相比，Tb细胞中线粒体更发达，分泌颗粒多，S期细胞百分比高，群体倍增时间短，软琼脂克隆形成率高，在裸鼠体内的实验性肺转移能力明显提高。又通过裸鼠舌黏膜下注射Tb细胞，取颈淋巴结转移灶建成细胞系TbTl，又将TbTl细胞经裸鼠尾静脉注射，取发现截瘫的裸鼠脊髓培养，建成了舌鳞癌脊髓转移细胞系Ts，该细胞染色体多数为60条，裸鼠皮下接种成瘤率为100％；与Tb细胞相比，Ts细胞群体倍增时间短，S期细胞百分比高，软琼脂克隆形成率高。

1.2.2BCaCD885细胞系人颊黏膜鳞状细胞癌细胞系，由华西医科大学口腔医学院廖小宜等［8］于1990年建立。该细胞系贴壁率高，2h达83％；分裂指数高峰值为79‰；群体倍增时间为40.5h；半固体琼脂培养克隆形成率为29.8％；平板集落形成率为10.3％；染色体多数为亚三倍体，有染色体畸变和15种异常染色体，其有价值的标记染色体为Inc7q；裸鼠皮下接种成瘤率为100％。

1.2.3MEC1细胞系系列人黏液表皮样癌细胞系MEC1，来源于腭部，由第四军医大学口腔医学院司徒镇强等于1990年建立。该细胞系在4h贴壁率为86.9％，群体倍增时间约30h，分裂指数高峰值为27‰；染色体为亚二倍体，44～46条；鼠抗人角蛋白抗体染色阳性，兔抗人分泌片（Sc）抗体和兔抗人溶菌酶抗体染色均阳性；细胞为单层生长，铺满瓶底后出现漂浮细胞，少见有重叠生长现象。该课题组在MEC1细胞系的基础上建立了耐药细胞系MEC1/FU，耐FU剂量为1.980μg/L，与MEC1相比，该细胞系增殖略快，软琼脂克隆形成率明显提高，S期细胞增多，部分解释了其耐药性产生的基础。该课题组又通过裸鼠尾静脉注射MEC1，筛选出高转移细胞克隆Mc3，与其母本细胞MEC1比较，Mc3具有生长较快，S期细胞比例较高，接触抑制力下降（饱和密度高），在软琼脂内克隆形成率高，野生型P53蛋白表达阳性率低，裸鼠实验性肺转移率高等生物学特点，表明Mc3是一个高转移细胞株。该课题组用Mc3细胞经裸鼠涎腺移植，鼠间原位移植后获得转移力提高的M3SP2细胞系。杨宏林等将Mc3经尾静脉注射获得截瘫的裸鼠，取其脊髓培养，建立了细胞系Ms，与Mc3相比，Ms增殖速度和克隆形成率均较高，但裸鼠皮下接种成瘤速度慢。

1.2.4SACC83细胞系人涎腺腺样囊性癌细胞系，来源于左舌下腺，由北京大学口腔医学院李盛琳等［9］于1987年建立。该细胞高峰期分裂指数为44‰；染色体多数为98～100条，为亚四倍体；裸鼠皮下接种成瘤率为100％，以浓度5×108/L接种该细胞，于2个月时成瘤，这与腺样囊性癌转移、复发所需时间较其他肿瘤长的临床观察一致。该细胞电镜下观察主要由两种细胞组成，即闰管细胞和分泌细胞，有丰富的染色质和细胞器。此后，应用该细胞又建立了人涎腺腺样囊性癌肺高转移细胞系SACCLM。

1.2.5ACC2、ACC3细胞系腺样囊性癌细胞系，为肺低转移细胞系，由上海第二医科大学附属第九人民医院口腔颌面外科何荣根等［10］于1988年建立。ACC2来源于右腭部小涎腺，ACC3源自右腮腺，苏木精伊红染色细胞呈印戒状，裸鼠皮下成瘤率为100%。细胞角蛋白（CK）染色阳性证明该细胞有上皮源性细胞的特征；细胞黏液组织化学反应表明细胞内有对淀粉酶消化抵抗的PAS和阿辛蓝染色阳性的黏蛋白颗粒；电镜下细胞浆内有张力原纤维和丰富的分泌颗粒，细胞间有桥粒连接，证实了腺样囊性癌起源于一种多能储备干细胞的观点，该癌细胞在体外培养分化程度下降。关晓峰等［11］在ACC2的基础上建立了肺高转移细胞系ACCM，该细胞实验性肺转移率为96％。

1.2.6NACC细胞系人小涎腺腺样囊性癌细胞系，来源于腭部，由农晓琳等［12］建立。该细胞系含有多种形态的细胞，方块形细胞可能为闰管细胞，类梭形细胞为肌上皮细胞，核大、细胞质及细胞器少的可能为未分化多能干细胞。该细胞4h贴壁率为70％，高峰期分裂指数为6.8％，染色体为68～70条，亚三倍体占90％以上，这与SACC83细胞系亚四倍体不同。裸鼠皮下接种成瘤率为100％。培养中可见分泌黏液样物质，免疫组化结果符合肿瘤性肌上皮细胞特性。NACC细胞系为不同分化程度和发育周期的癌细胞所组成的细胞群体。

2国外建立且常用的部分细胞系

国外常用的细胞系以日本建立者居多，其与国内建立的细胞系生物学特性相似。见表1。

3人口腔癌细胞系的共同特点

各种细胞系生长稳定，连续长期传代其生物学行为变化不大，与人体内肿瘤组织有相似或相同的生物学行为。上皮样癌细胞电镜下均有细胞桥粒、张力原纤维和角蛋白束。腺样囊性癌细胞有较强的分泌及合成功能，培养观察到其可分泌黏液样的物质，腺样囊性癌源于多能干细胞，由闰管细胞、分泌细胞、肌上皮细胞、多潜能干细胞组成，为由分化程度不一致和处在细胞个体发育周期不同阶段的细胞组成的非均质体。黏液表皮样癌具有上皮和黏液细胞癌两者的特点。

绝大部分口腔癌细胞系均能在裸鼠皮下接种成瘤，筛选到转移性细胞系的成瘤时间较母本细胞明显缩短［7，11］。

但是文献报道肿瘤的原代培养成功率低于30%，而建立一个永生化的稳定传代的细胞系其成功率仅为1%。李金荣等改进了建系的方法，将人口腔癌组织在裸鼠体内连续接种传代后，提高了瘤体中细胞的纯度和体外适应能力，然后再进行组织块原代培养，易于建系。文献分析了381例肿瘤的裸鼠移植规律，发现人癌手术标本裸鼠异种移植的成功率为28.3%，其中复发性肿瘤移植成功率为50.0%，转移性肿瘤表1国外建立且常用的部分细胞系缩写名称和（或）来源建系者或保藏机构HSC2人口底癌细胞系日本国立癌研究中心HSC3、HSC4人舌癌细胞系OSC2、4、5、6口腔癌细胞系日本高知医科大学AW13516、8507舌鳞癌细胞系TATAKE等［13］AW10498下牙槽骨鳞癌细胞系AW9803磨牙后三角鳞癌细胞系HO1N1颊癌细胞系Ca922牙龈癌细胞系H1下牙龈癌细胞系HARADA等［14］NOS1下牙龈癌细胞系JI等［15］MSCC1牙龈癌淋巴结转移细胞系KUDO等［16］SAS舌鳞癌细胞系OKUMURA等［17］SASL1、SASH1分别为舌鳞癌低转移和高转移细胞系SQUUA、B舌鳞癌细胞系MASAAYOMORIFUJI等SCCUM1、SCCUM2分别为舌鳞癌高转移、低转移细胞系NAKAYAMA等［18］OSC19舌癌颈淋巴结转移细胞系KAWASHIRI等［19］OSC20舌癌颈淋巴结转移细胞系YOKOI等［20］SCC9、15、25、66、111口腔癌SCC系列KBOECM1、686LN、1483、Tu183口腔鳞癌细胞系KOSCC11高分化下牙龈癌细胞系LEE等［21］KOSCC25有A、B、C、D、E五种，下牙龈癌细胞系KOSCC33有A、B两种，上颌窦癌细胞系AMOSⅢ口底癌细胞系（无烟草吸食者）KAUR等［22］SACC、CAC2涎腺腺样囊性癌细胞系TYS、HSG涎腺癌细胞系为38.5%，均高于原发瘤的移植成功率20.5%，大约1/3的人癌组织在裸鼠中可持续性生长建立人肿瘤瘤株，当肿瘤传到第3代后，90%的移植瘤株可成为肿瘤细胞系。

总之，20多年来，国内、外建立的口腔癌细胞系种类较多，这些细胞系的大部分已为我国口腔癌的基础研究所应用，为研究肿瘤的生物学特征，探明口腔癌瘤侵袭和转移机制，进行各种细胞和分子水平的干预研究等提供了极为有用的实验材料。能建立长期生长、世代繁殖又具有原发肿瘤的各种生物学特征的细胞系是一件具有挑战性和创造性的工作，往往花费很长的时间，经过多次培养、多次失败后才偶获成功。建立具有自身特色的口腔癌细胞系，具有理论和实际意义。

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多细胞生物的特点范文篇10

【关键词】医学细胞生物学教学改革

【中图分类号】G642【文献标识码】A【文章编号】1674-4810（2015）23-0067-02

随着细胞结构及功能的相关知识和理论在医学领域中应用的不断深入，细胞生物学已成为现代医学的重要基础，在医学教育中占有重要的地位。对于现代医科学生来说，具备细胞生物学的相关基础知识和基本技能，是进一步学习其他医学课程必不可少的条件。2011年以来，我校执行新版教学计划，其中对蒙医专业、临床和护理专业的医学细胞生物学课时改革，学校教研室对其教学内容的安排和教学方法的施用也进行了相应的改革，旨在进一步提高和完善教学质量和效果。

一我校医学细胞生物学发展历程

1978年，哲里木医学院生物教研室成立，在临床医学专业开设了医学生物学课程，本、专科分别为72、54学时，先后由校内一些教师任教。在当时的医学生物学课程中，已用相当的篇幅向学生介绍了医学细胞生物学知识。1992年，蒙医学院将临床医学专业的医用生物学课程一分为二，南×老师开设医学细胞生物学，理论课30学时，实验课18学时。2000年，内蒙古民族师范学院、内蒙古蒙医学院和哲里木盟畜牧学院三校合并成立内蒙古民族大学后，教学条件得到了显著改善。2011年，学校各学院执行新版本科生培养计划，蒙医药学院蒙医专业、医学院临床和护理专业医学细胞生物学课时压缩（仅24学时）。

二优化医学细胞生物学教学大纲

教学大纲作为重要的指导性文件，是课程教学的基本依据和教学质量的基本保证。大纲中的教学内容与学时分配是对一门课程教学的基本内容所做的基本规定，是教学大纲的核心部分。在教学大纲的制定过程中，我们既要注重医学专业目标培养的需要，还要考虑与其他医学基础课程的前后链接，对于已学课程、将开课程和正在进行中的课程的教学内容，要深入了解分析，注意知识之间的衔接，避免遗漏与重复，最大程度地保证教学质量的不断提高。

蒙医学专业，过去曾开设“医学生物学”，该课程中涵盖了部分细胞生物学知识，后来取消了这门课程，这样在医学细胞生物学教学内容安排时增加了相应内容，并作深入讲解。如在医学生物学中第二章《细胞膜及其表面》的教学内容拟定过程中，细胞膜的化学组成、细胞膜的分子结构和细胞膜的特性三部分内容加到医学细胞生物学中。2011年，执行新版教学计划，蒙医、临床医学和护理学专业，学时由原来的30减为24学时，由于课程压缩，医学细胞生物学总课时数减少。我们知道每个专业培养计划中所开设的每门课程相互之间联系密切，医学专业也不例外。如今医学细胞生物学面临着学时严重不足的现状，所以，我们重新审视了这门课的教学大纲。甄别在医学细胞生物学大纲中与其他课程重复的部分予以删除，尽量使学生在有限时间内学习掌握医学细胞生物学的精髓内容。近几年，学校教研室通过类似的教学改革研究，更加合理地组织医学细胞生物学教学内容，不但解决了课时少、内容多的矛盾，同时也使我们的教学活动有的放矢，学生也学有所获。

三结合多媒体教学手段，改进教学方法

当今很多课程都使用了多媒体辅助教学，在医学细胞生物学教学当中，我们也将比较枯燥的纯理论知识放在图文声像并茂的多媒体课件中，将微小的、看不见的细胞变为可视的，并营造了一种科学性、知识性、形象性融为一体的富有强烈感染力的教学情境，确实激起了医学专业学生学习细胞生物学的兴趣，调动了学生多种感官参与到细胞生物学的学习中，激发了学生学习细胞生物学的积极性。

多媒体课件的另一大特点（优点）是极大压缩了传统教学中教师板书及学生记笔记的时间。同时由于屏幕的快速投放，在短时间内播放大量的信息，提高了教学效率，并且解决了学时矛盾。这个优点也在其他很多课程中得到了验证，我们也利用多媒体的这个优点，在教学中增加了细胞生物学的一些新知识、新进展、新技术，这样既开阔了学生视野又扩展了知识面，这在应用多媒体手段之前是不可能实现的。因此，可以制作内容丰富的多媒体课件，改进教学手段，提高教学质量。

医学细胞生物学这门课侧重于从形态学的角度研究。在整个授课过程中，细胞的形态结构及功能机制的讲授是细胞生物学中的重点及难点内容。多媒体辅助教学的第三个特点是可以进行大量相关图片的演示。由于该课程的研究对象是细胞，一般肉眼是看不见的，更不用提细胞的超微结构。在课堂中无论一个教师是多么善于语言、肢体表达或是精致的绘画，都难以表现或画出一些抽象的细胞结构图画，而这些结构知识内容又恰恰是细胞生物的重点和难点。

多媒体教学的第四个优点就是过程再现等操作，不但可以演示细胞功能机制，还能重现，即一遍没理解，能再播放一遍。例如，讲授“细胞质膜的物质跨膜转运”这一知识要点时，将细胞质膜上的钠钾泵转运细胞内外的钠离子和钾离子，可以把这个过程做成动画，并配以相应的讲解，使书面理论变成看得见的动态图像，能帮助学生更好更快地理解掌握这个知识内容。

传统的课堂教学模式是以老师板书为中心进行的教学活动。如今多媒体辅助教学作为一种新的教学手段，具有一些传统手段无可比拟的优越性。如图文并茂的课件带动学生兴趣；有限的课堂时间汇聚大量知识；易突破重点并分散难点，而且在众多其他课程中已得到了充分应用与认可。众所周知，医学是一门应用科学，作为21世纪的医学人才必须具备医术精、能力强等较高的素质，而创新能力就是高素质的人才所必需的，因此我们在教学活动中就必须更新教育观念，改进教学方法。

四建设具有民族特色的医学细胞生物学教材

1.课程教材建设目标

教学内容的改革是提高课程教学质量的关键，教材建设是教学改革与课程建设的体现。发扬内蒙古民族大学细胞生物学教学的优良传统，在保持原有体系的基础上，充分利用校内民族特色资源，建设符合我校医学专业的课程教材，使学生既能扎实掌握细胞生物学的基础知识和基本理论，又具有较强应用知识的能力和探究创新意识，为后续的生物学课程的学习和高素质的生物、医学科学人才的培养奠定坚实的基础。

本课程在老一辈细胞生物学家的带领下，曾编写了《细胞与遗传实验指导》教科书，在使用过程中，收到了良好的评价。目前我校的医学细胞生物学课程已构建了完整的教学建设体系，教材建设提上日程。

2.教材建设步骤

第一，整理分析已有的医学细胞生物学教学教案，积极编写适合我校不同学院专业的新的细胞生物学教材和细胞生物学实验指导。第二，结合我校的民族特色，如蒙医蒙药研究，增设民族研究特色内容，对学生更具针对性，有的放矢。比如在细胞实验中开设综合性实验蒙药对肝脏的保护作用等。第三，聘请校内外的知名专家作教材编写顾问，对教材编写进行指导，进一步提高教材质量。加强与国内其他先进学校的细胞生物学精品课的教师（如北京大学、清华大学、内蒙古民族大学、四川大学、东北师范大学等知名大学）的联系与交流，学习他们的经验，进一步提高我们教学的水平。第四，结合多媒体授课手段，在教材编写中，注重图片与文字相结合，特别是重点难点内容，要多插入图片，便于学生理解。

参考文献

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多细胞生物的特点范文篇11

靶向药物：相对传统的治疗药物而言，这类药物具有很强的针对性，目前主要用于肿瘤的特异性治疗，其特点是基于正常细胞与肿瘤细胞存在的分子差异，对肿瘤细胞进行特性杀伤而对正常细胞没有影响或影响很小，好像具有靶向性。表现为特异性强，毒副作用小，是个体化治疗的理想药物。

靶向药物作用的机制

靶向药物通过与其特异的靶分子结合，改变该分子的构象，阻断或减弱其天然分子与其结合的能力，阻止细胞接受增殖信号的能力或阻断该信号在细胞内的传递，进而引起细胞的凋亡，而正常细胞由于表达分子的差异，则不受或很少受到影响，从而达到治疗肿瘤的目的。

靶向药物的分类

靶向药物目前用于临床治疗的种类从结构上可分为单克隆抗体类和小分子化合物类。单克隆抗体是一种特异识别抗原单一表位的抗体，如：用于治疗乳腺癌靶向药物赫赛汀、用于治疗结直肠癌以及头颈鳞癌的艾比妥、用于治疗恶性淋巴瘤的美罗华；小分子化合物是一种模拟天然分子（如：ATP）并与功能分子特殊结构域结合的化学合成分子，其特点是其与功能分子结合后将阻断天然分子的结合或减弱天然分子结合的能力如：用于白血病以及胃肠道间质瘤治疗的格列卫、用于非小细胞肺癌治疗的易瑞沙、用于非小细胞肺癌以及胰腺癌治疗的特罗凯、用于胃肠道间质瘤以及肾癌治疗的舒尼替尼、用于肾癌治疗的索拉非尼等。

根据其作用的靶分子所分布的细胞部位可分为靶向受体的膜外区、靶向受体的膜内区以及靶向细胞内关键调控分子（注：细胞膜受体通常具有细胞膜外结构域、跨膜区、细胞膜内结构域，通常细胞膜外结构域与天然调控分子结合后会导致其细胞膜内的结构域活化）。靶向受体膜外区类药物，如：赫赛汀，艾比妥，美罗华）；靶向受体膜内区类药物，一般是受体酪氨酸激酶抑制剂类（TKI）如：易瑞沙，特罗凯；靶向细胞内关键调控分子类药物，如：格列卫，舒尼替尼，索拉非尼。

另外从作用靶标的数目还可分为单一靶标类（赫赛汀，艾比妥，美罗华，易瑞沙，特罗凯等）和多靶标类（格列卫，舒尼替尼，索拉非尼）。

靶向药物发展的历史

靶向药物的发展与肿瘤标志物的鉴定与功能研究密切相关，自上世纪八十年代以来，肿瘤相关分子的研究取得了很大的进展，一些肿瘤特异的分子标志物以及其致病机制逐渐被人们所认识，其中的细胞增殖调控涉及的重要信号传导途径引起了极大的关注，干预这些调控途径无疑将干预细胞的增殖，通过大量的前期筛选，1997第一个用于治疗非霍奇金式淋巴瘤的分子靶向药物（针对细胞膜受体CD20的单克隆抗体）问世，1998年针对乳腺癌治疗的分子靶向药物（针对HER-2/Neo过量表达的单克隆抗体）赫赛汀也获得临床应用批准，随后针对其它细胞受体相继推出，如：针对CD33的麦罗塔，针对EGFR的艾比妥等。

如前所述，肿瘤相关的异常分子除了表达于细胞膜上的受体外，更多的是位于细胞内部，由于单克隆抗体分子较大，正常情况下无法自由进入细胞的内部，所以探索可以自由进入细胞内部的小分子化合物就成为另一研发方向，针对细胞受体内部结构域以及重要信号传导途径中的组分设计并筛选的小分子化合物，显示出对肿瘤细胞显著的抑制作用，随后相继获得临床批准应用，如：抑制EGFR酪氨酸激酶活性的易瑞沙和特罗凯，抑制细胞增殖信号传导途径中重要分子RAF激活的索拉非尼。

由于肿瘤的发生是多层次的调控异常，针对肿瘤细胞内其它非信号传导途径中的重要分子的靶向药物最近也获得重要的进展，如抑制细胞内甲基化转移酶活性的阿扎胞苷和地西他滨，抑制细胞内蛋白降解复合体的万珂，抑制叶酸代谢的普拉曲沙，抑制细胞色素CYP2D6的阿比特龙，促进免疫增强的易普利姆玛等

最近单一分子作用于多个作用靶点小分子化合物相继也获得了临床应用批准，如：用于肾癌治疗的舒尼替尼和帕唑帕尼，该类分子由于作用于多个位点，不仅疗效显著，而且也不易产生耐药，是小分子化合物重要的研发方向。

靶向药物的临床应用状况

目前靶向药物的临床应用主要集中于肿瘤患者治疗，随着肿瘤发病率的增高，常规的放化疗不仅副作用大，造成患者的生活质量下降，而且对患者的生存期的延长有限，临床上迫切需要开发肿瘤靶向治疗药物，近年来靶向治疗药物的研发正在加速进行，获批的种类也在显著增加。临床应用显示，靶向治疗药物疗效显著，副作用很小，患者的生活质量也明显改善，生存期对大部分靶向治疗患者得到了显著的延长（虽然统计显示易瑞沙对非小细胞肺癌的治疗没有显著延长生存期，但患者的生命状态得到了显著改善）。像常规的化疗药物一样，患者随着治疗时间的持续，将从药物的敏感逐渐转变为耐药，所以如何克服耐药性将是靶向药物治疗的关键。国外临床资料显示，多种靶向治疗药物的联合应用将显著降低患者的耐药性，所以随着靶向治疗药物价格的下降，多种靶向治疗药物的联合应用将成为有效的治疗手段。同时需要强调的是，多作用靶点的靶向药物相对于单一靶点的药物而言可明显降低或推迟耐药性的出现。另外靶向药物与化疗药物的联合应用也明显提高敏感性增强治疗的效果，所以在肿瘤治疗中靶向药物的联合应用或与化疗药物的联合应用将成为重要的手段。

另外需要强调的是，靶向药物治疗机制是以其作用的分子特征为依据的，由于个体以及肿瘤发生过程的差异，只有带有靶向药物特异作用靶分子的部分患者才表现为对靶向药物的敏感性，而其他患者即使则表现为不敏感，再加上目前靶向药物的价格相对较为昂贵，而且不同的生产地区价格差异也较大，所以在评判靶向药物使用与否之前，对患者进行靶向分子的检测将是非常必要的。

我国靶向药物有关的状况

我国靶向药物起步较晚，目前我国自主开发的抗肿瘤靶向药物较少，其中属于单克隆抗体药物有：泰欣生(尼妥珠单抗)，其作用靶点为EGFR，广泛用于EGFR高表达肿瘤患者的治疗；美妥昔单抗，其作用靶点为细胞表面抗原CD147，主要用于原发性肝癌的治疗。属于小分子化合物的药物有：盐酸埃克替尼（商品名：凯美纳），其作用靶点为EGFR，主要用于晚期非小细胞肺癌的治疗。总之我国目前靶向药物仍处于起步阶段，其种类与规模与国外还有较大的差距，随着研发成本地下降，相信不久的将来靶向药物将会成为医保范围内的常规治疗药物，造福于广大肿瘤患者。

背景链接：美国食品药物监督局（FDA）批准临床应用的靶向药物：

单克隆抗体药物

药名靶分子批准年份应用

美罗华CD201997非霍奇金式淋巴瘤

泽娃灵CD202202非霍奇金式淋巴瘤

百克沙CD202203非霍奇金式淋巴瘤

麦罗塔CD332000急性粒细胞白血病

坎帕斯CD522001慢性淋巴细胞白血病

阿瓦斯丁VEGF2004；2008非小细胞肺癌，结直肠癌（2004）；乳腺癌，脑癌（2008）

艾比妥EGFR2004非小细胞肺癌；结直肠癌

赫赛汀HER-2/Neo1998乳腺癌

小分子化合物药物

药名靶分子批准年份应用

格列卫BCR-ABL，KIT，PDGFR2001慢性粒细胞白血病

易瑞沙EGFR2003非小细胞肺癌

阿扎胞苷甲基化转移酶抑制剂2004骨髓增生异常综合征

地西他滨甲基化转移酶抑制剂2006骨髓增生异常综合征

特罗凯EGFR2004，2005非小细胞肺癌（2004）；胰腺癌（2005）

索拉非尼多靶点2005肾癌

万珂蛋白降解复合体抑制剂2005套细胞淋巴瘤

驮瑞塞尔mTOR2007肾癌

达沙替尼/扑瑞赛BCR-ABL2006慢性粒细胞白血病

舒尼替尼多靶点2006肾癌

普拉曲沙叶酸代谢抑制剂2009T细胞淋巴瘤

阿比特龙CYP2D6抑制剂2011前列腺癌

依维莫司mTOR2009肾癌

多细胞生物的特点范文

《细胞的衰老和凋亡》是人教版在高中生物必修一第六章第三节内容。本节内容在高考中赋分比例不会很大，而难题分布较少。从知识点的分布看，试题长集中在细胞衰老的特征及原因等方面，因而这些方面也是本章的重点学习内容。细胞衰老、癌变和细胞全能性知识与人类生活、生产密切相关。在教学中教师要注重对学生进行探究性学习的培养。引导学生积极思考，主动探究，使学生在获取知识、解决问题、表达交流及实践等能力均得到培养。同时要重视这些知识的实际应用，培养学生分析解决现实问题的能力，不断提高许是科学素养。

【教学目标】

知识与技能：

1.说出细胞衰老与个体衰老的关系

2.描述细胞衰老的过程

3.简述细胞凋亡与细胞坏死的区别

过程与方法：

学会搜集和分析与社会老龄化相关问题的资料

感情态度与价值观：

1.探讨细胞的衰老和凋亡与人体健康的关系，关注老年人的生活和健康状况。

2.通过有关系细胞衰老问题的讨论，树立科学的发展观。

【学情分析】

高一学生思维比较活跃，对细胞的衰老、凋亡的知识以及老龄化现象比较感兴趣。高一学生已具备一定是我分析和处理信息能力。对于教学的重点和难点内容，教师要和学生一起参与学习的全过程，并保证学生自主、讨论的时间，让学生积极参与、自主学习、合作学习。

【重点和难点】

1.教学重点

（1）个体衰老和细胞衰老的关系，衰老细胞的特征

（2）细胞凋亡的含义

2.教学难点

细胞电网的含义以及细胞坏死的区别。

【教学过程】

一.问题探讨、引入课题

1.人体衰老表现出显哪些特征？

2.老年人体内有没有幼嫩的细胞？年轻人体内有没有衰老的细胞？

3.人体衰老和细胞衰老是不是一回事？

（小组代表汇报）

1.人体衰老特征：老年斑，白发，耳聋，皱纹，眼花等。

2.老年人体内有幼嫩细胞，年轻人体内有衰老细胞。

3.人体衰老与细胞衰老并不是一回事，人体的细胞不断更新。总有一部分细胞处于衰老或走向死亡的状态。

（设计意图：联系学生生活实际，在学生原有生活经验和知识基础上，引导学生理解衰老细胞的特点）

二.学生学习、教师指导

（教师活动）衰老细胞有何特征呢？

（学生活动）阅读教材P122县官内容找出衰老细胞的特征/

（一）：衰老细胞的特征

（学生活动）衰老细胞的特征：细胞内水分减少，萎缩变小，代谢速率减慢；细胞内的多种酶活性下降；细胞核变大，染色质收缩，染色加深，细胞内色素逐渐积累、增多；细胞膜的通透性改变，五指运输功能降低。

（二）细胞衰老的原因

关于细胞衰老的原因，历来你是研究人员极为关注又很难回答的问题。

（学生活动）阅读教材P122相关问题。搜集和分析社会老龄化的相关问题，结合小组搜集资料汇报：如何延缓人体衰老？将搜集到的相关资料投影展示出来。

（总结归纳）：

1、合理的饮食结构

2、良好的生活习惯

3、适宜的体育锻炼

4、乐观的生活态度

生物体内的绝大多数细胞，都要经过未分化、分化，衰老和死亡这几个阶段。可见，细胞的衰老和死亡也是一种正常的生物现象。

（三）：细胞凋亡

细胞死亡有正常凋亡和异常死亡（坏死）两类。细胞凋亡石由基因所决定的细胞自动结束生命的过程。正常的细胞死亡是在细胞遗传物质的控制下进行的主动过程，它有一套严格的程序。

（教师活动）细胞坏死和细胞凋亡有什么区别？

（学生活动）请同学们思考或讨论填写下表：

表一细胞凋亡和细胞坏死的区别

项目细胞凋亡细胞坏死

与基因的关系

细胞膜的变化

形态变化

影响因素

对机体的影响

三.联系实际、提高能力

（学生活动）小组讨论：

1.夏天一些爱美的女生特别怕晒黑，但是夏天晒黑的皮肤经过一段时间又会变白回来。这是什么原因？

2.为了美白女生经常去角质，根据生物学知识经常去角质科学吗？一个月去几次才是合理的？

3.请同学们想一下广告上的那些美白产品宣传：用来之后能马上使皮肤变白，大家认为这些可信吗？

4.婴儿体内有没有衰老细胞？问什么老人表现出衰老迹象，婴儿却没有？

【教学反思】